🟢 Kuldeagglutininsykdom og kuldeagglutininsyndrom; Kort forklart
Kuldeagglutininsykdom (CAD) er en sjelden form for komplementmediert autoimmun hemolytisk anemi der såkalte kuldeagglutininer, vanligvis IgM-antistoffer, binder seg til røde blodceller ved lave temperaturer. Antistoffene aktiverer komplementsystemet og kan føre til at de røde blodcellene ødelegges (hemolyse). Samtidig kan blodcellene klumpe seg sammen i kroppens kjøligere deler, særlig i fingre, tær, nese og ører. Dette kan gi blålig misfarging, smerter og andre kuldeutløste sirkulasjonsforstyrrelser (Berentsen S 2025).
Det er viktig å skille mellom kuldeagglutininsykdom (CAD) og kuldeagglutininsyndrom (CAS). Ved CAD produseres kuldeagglutininene av en liten, klonal B-cellepopulasjon i benmargen. Ved CAS oppstår kuldeagglutininene som følge av en annen sykdom, for eksempel en infeksjon eller lymfom. Behandlingen av CAS rettes derfor først og fremst mot den underliggende sykdommen (Berentsen S 2025).
Hva skyldes sykdommen?
Kuldeagglutininer er antistoffer som reagerer med overflaten på røde blodceller ved lave temperaturer. De fleste kuldeagglutininer ved CAD er IgM-antistoffer. Når de binder seg til de røde blodcellene, aktiveres den klassiske veien i komplementsystemet. Etter at blodcellene igjen kommer inn i varmere deler av kroppen, kan de være dekket av komplementproteiner og bli fjernet av immunceller, særlig i leveren.
Ved CAD er kuldeagglutininene vanligvis produsert av en liten, klonal B-cellepopulasjon i benmargen. Sykdommen regnes derfor i dag som en klonal B-cellesykdom, selv om den vanligvis har et langsomt forløp og ikke oppfører seg som et vanlig aggressivt lymfom.
Hvor plagsomme symptomene blir, avhenger ikke bare av hvor mye kuldeagglutinin som finnes i blodet. Det er også viktig ved hvilken temperatur antistoffene begynner å reagere, den såkalte termiske amplituden. Kuldeagglutininer som reagerer ved temperaturer rundt 28–30 °C eller høyere, kan gi symptomer i kroppens perifere deler selv ved relativt mild kulde (Berentsen S 2025).
👤 Forekomst
CAD er sjelden. En norsk studie fant en forekomst på omtrent 16 tilfeller per million innbyggere og en årlig insidens på omkring 1 tilfelle per million. Senere internasjonale data har vist at sykdommen forekommer hyppigere i kaldere klima (Berentsen S 2006; Berentsen S 2020).
Sykdommen oppstår vanligvis hos eldre voksne. Median alder ved sykdomsstart er omkring 65–70 år, og kvinner er noe hyppigere rammet enn menn (Berentsen S 2020).
Kuldeagglutininsyndrom kan forekomme i alle aldre, avhengig av hvilken underliggende sykdom som utløser det.
Symptomer
Symptomene skyldes hovedsakelig hemolyse og kuldeutløst påvirkning av blodsirkulasjonen. Vanlige symptomer er:
- Akrocyanose: Blålig misfarging av fingre, tær, ører eller nese ved kulde.
- Raynaud-lignende symptomer: Fingre eller tær kan først bli hvite og deretter blålige ved kulde.
- Livedo: Marmorert eller nettformet hudforandring kan forekomme.
- Smerter eller ubehag ved kulde: Noen får smerter i fingre, tær eller andre utsatte områder.
- Hemolytisk anemi: Nedbrytningen av røde blodceller kan gi lav blodprosent.
- Utmattelse : Kan skyldes både anemi og selve sykdommen.
- Forverring ved infeksjoner: Feber og infeksjoner kan utløse eller forsterke hemolysen.
- Mørk urin: Ved uttalt hemolyse kan hemoglobin skilles ut i urinen.
Kuldeutløste sirkulasjonssymptomer er svært vanlige, men de kan mangle hos enkelte pasienter. Det er derfor mulig å ha CAD uten tydelige Raynaud-lignende plager (Berentsen S 2025).
🩸 Hemolyse og blodmangel
Når komplementsystemet aktiveres, kan røde blodceller brytes ned. Dette kalles hemolyse. Ved kronisk hemolyse kan blodprosenten bli lav og gi tretthet, redusert fysisk yteevne, tungpust ved anstrengelse, hjertebank og svimmelhet. Hemolysen kan forverres ved infeksjoner, operasjoner og annen fysisk belastning. Ved kraftige hemolytiske episoder kan blodprosenten falle raskt (Berentsen S 2025).
CAD er også forbundet med økt risiko for blodpropp, særlig venøs tromboembolisme. Dette er en viktig del av den samlede sykdomsbelastningen og bør vurderes ved klinisk behandling (Berentsen S 2020).
🔍 Undersøkelser
Diagnosen stilles ved å kombinere sykehistorie, klinisk undersøkelse og blodprøver. Det er svært viktig at blodprøven håndteres riktig, fordi kulde kan føre til at blodcellene klumper seg allerede i prøverøret og dermed gi misvisende laboratorieresultater.
🩸 Blodprøver: Ved mistanke om CAD undersøkes blant annet hemoglobin, retikulocytter, bilirubin, LD, haptoglobin, blodutstryk, direkte antiglobulintest (DAT), kuldeagglutinintiter, immunglobuliner, serumproteinelektroforese og immunfiksering og komplementprøver ved behov.
Blodprøver ved mistanke om kuldeagglutininer bør holdes ved 37–38 °C fra prøvetaking og frem til serum eller plasma er skilt fra blodcellene. Hvis prøven avkjøles for tidlig, kan kuldeagglutininer klumpe blodcellene og føre til feilaktige analyseresultater (Berentsen S 2025; Ubezio G 2026).
- Direkte antiglobulintest (DAT). DAT er en sentral undersøkelse. Ved CAD er DAT vanligvis sterkt positiv for komplement C3d og negativ eller bare svakt positiv for IgG. En negativ C3d-DAT taler sterkt mot CAD og bør føre til vurdering av andre former for hemolytisk anemi.
- Kuldeagglutinintiter måler hvor mye kuldeagglutinin som finnes i blodet. En titer på ≥1:64 ved 4 °C brukes tradisjonelt som et diagnostisk kriterium for CAD. Titeren alene sier imidlertid ikke hvor aktiv eller alvorlig sykdommen er.
- Termisk amplitude. Den termiske amplituden måles ikke rutinemessig hos alle, men angir den høyeste temperaturen der kuldeagglutininene fortsatt reagerer med røde blodceller. Dette kan være viktigere enn selve titeren for å forstå symptomene. Kuldeagglutininer som reagerer ved temperaturer omkring 28–30 °C eller høyere, har større sannsynlighet for å gi kliniske symptomer i kroppens perifere deler.
- Blodutstryk og andre hemolyseprøver. Blodutstryk kan vise at røde blodceller klumper seg sammen (agglutinasjon). Ved hemolyse er det ofte økt antall retikulocytter, høy LD og bilirubin og lav haptoglobin.
Kuldeagglutinasjon kan også føre til kunstige laboratorieforandringer, blant annet falskt forhøyet MCV og MCHC og for lavt målt antall røde blodceller. Slike resultater kan normaliseres når prøven varmes opp til 37 °C (Berentsen S 2025).
Undersøkelse av benmarg. Ved primær CAD kan undersøkelser av benmargen vise en liten, klonal B-cellepopulasjon. Serumproteinelektroforese, immunfiksering og flowcytometri kan bidra til å påvise og karakterisere denne. Benmargsbiopsi er ikke nødvendigvis nødvendig hos alle pasienter for å stille diagnosen, men kan være viktig for å karakterisere den underliggende klonale B-cellesykdommen og utelukke lymfom eller annen hematologisk sykdom (Berentsen S 2025).
Diagnostiske kriterier
Diagnosen primær CAD bygger vanligvis på kronisk hemolyse, sterkt positiv monospecifikk DAT for C3d, negativ eller svakt positiv DAT for IgG, kuldeagglutinintiter ≥1:64 ved 4 °C og fravær av en annen sykdom som forklarer kuldeagglutininene.
Påvisning av en klonal B-celleforandring i benmargen støtter diagnosen og bidrar til å karakterisere sykdommen, men er ikke nødvendigvis et absolutt krav for å stille CAD-diagnosen (Berentsen S 2025).
Kuldeagglutininsykdom eller kuldeagglutininsyndrom?
Det er viktig å skille mellom:
| Tilstand | Kjennetegn |
|---|---|
| Kuldeagglutininsykdom (CAD) | Vanligvis en primær, klonal B-cellesykdom i benmargen som produserer kuldeagglutininer. |
| Kuldeagglutininsyndrom (CAS) | Kuldeagglutininer oppstår sekundært til en annen sykdom, for eksempel infeksjon eller lymfom. |
Denne inndelingen er viktig fordi behandlingen er forskjellig. Ved CAD rettes behandlingen mot selve B-celleklonen og/eller komplementsystemet, mens behandlingen ved CAS først og fremst rettes mot den underliggende sykdommen (Berentsen S 2025).
Sykdommer som kan gi sekundært kuldeagglutininsyndrom
CAS kan blant annet være forbundet med:
- Mycoplasma pneumoniae-infeksjon
- Epstein-Barr-virusinfeksjon
- Andre infeksjoner
- Lymfomer
- Andre B-celleforstyrrelser
- Sjeldnere autoimmune eller andre systemiske sykdommer
Ved nyoppstått kuldeagglutininsyndrom bør man derfor vurdere om det foreligger en underliggende infeksjon eller hematologisk sykdom (Berentsen S 2025).
🔄 Viktige differensialdiagnoser
Kuldeutløste hudforandringer og hemolytisk anemi kan ha flere årsaker:
| Tilstand | Typiske kjennetegn | Viktige undersøkelser/funn som skiller fra CAD |
|---|---|---|
| Kuldeagglutininsyndrom (CAD) | Kuldeutløst akrocyanose, Raynaud-lignende plager og hemolytisk anemi | Positiv direkte antiglobulintest (DAT) hovedsakelig med C3d, vanligvis negativ for IgG; kuldeagglutininer med høy titer og relevant termisk amplitude |
| Varm autoimmun hemolytisk anemi (varm AIHA) | Hemolytisk anemi uten typisk kuldeutløste sirkulasjonsforstyrrelser | DAT vanligvis positiv for IgG, ofte også C3; sferocytter kan forekomme |
| Paroksysmal kuldehemoglobinuri (PCH) | Akutte episoder med hemolyse etter kuldeeksponering, ofte hos barn; kan gi hemoglobinuri | DAT vanligvis C3-positiv; Donath–Landsteiner-test er positiv |
| Kryoglobulinemi | Purpura, livedo, Raynaud-fenomen, sår eller andre hudforandringer som forverres ved kulde | Påvisning av kryoglobuliner; kan være ledsaget av lavt C4 og systemisk vaskulitt |
| Kryofibrinogenemi | Kuldeutløste purpura, livedo, sår eller nekroser, særlig i hud | Kryofibrinogen påvises i plasma, men ikke i serum |
| Raynauds fenomen | Anfallsvis fargeendring av fingre/tær ved kulde eller stress, vanligvis uten hemolyse | Klinisk diagnose; ingen hemolytisk anemi eller CAD-spesifikk DAT |
| Antifosfolipidsyndrom (APS) | Arterielle eller venøse tromboser, livedo reticularis og eventuelt hudnekroser | Antifosfolipidantistoffer: lupusantikoagulant, antikardiolipin- og anti-β₂-glykoprotein-I-antistoffer |
| Andre hemolytiske anemier | Anemi og tegn til hemolyse, men vanligvis uten typisk kuldeutløst akrocyanose | Blodutstryk, retikulocytter, bilirubin, LD, haptoglobin og DAT bidrar til å avklare årsaken |
| Medikamentutløst hemolytisk anemi | Hemolyse som oppstår etter eksponering for et utløsende legemiddel | Tidsmessig sammenheng med legemiddelbruk; DAT kan være positiv eller negativ avhengig av mekanismen |
| Vaskulitter | Purpura, sår, nekroser, livedo eller andre tegn til vaskulær inflammasjon | Klinikk, inflammasjonsprøver, ANCA og eventuelt hud-/organbiopsi avhengig av mistanke |
| Andre kuldeutløste sirkulasjonsforstyrrelser | Akrocyanose, livedo, smerter eller hudforandringer ved kulde | Utredningen styres av kliniske funn og kan omfatte kapillaroskopi, autoantistoffer og undersøkelser av perifer sirkulasjon |
Det er viktig å skille CAD fra varm AIHA, PCH og kryoglobulinemi, fordi disse tilstandene kan gi overlappende funn, men har forskjellig mekanisme, diagnostikk og behandling.
💊 Behandling
Behandlingen avhenger av hvor alvorlig hemolysen og de kuldeutløste symptomene er, og om det foreligger primær CAD eller sekundært CAS.
Unngå kulde. Det viktigste tiltaket for alle med CAD er å unngå nedkjøling. Det kan være nyttig å holde hele kroppen varm, bruke hansker og varme klær, beskytte ansikt og ører i kaldt vær, unngå kaldt vann og kalde omgivelser og være oppmerksom på kulde i forbindelse med operasjoner og medisinske prosedyrer. Kuldebeskyttelse kan redusere de perifere symptomene betydelig, men påvirker ikke den underliggende B-celleklonen.
Blodtransfusjon: Ved alvorlig blodmangel kan blodtransfusjon være nødvendig. Blodprodukter bør holdes varme, og helsepersonell bør informeres om at pasienten har kuldeagglutininsykdom.
Rituksimab og annen behandling rettet mot B-celler. Ved symptomgivende CAD kan behandling som reduserer den klonale B-cellepopulasjonen vurderes.
Kombinasjonen rituksimab og bendamustin har gitt gode og ofte langvarige responser hos pasienter som tåler slik behandling (Gueli A, 2013; Berentsen S 2020). Hos eldre eller pasienter som ikke tåler kombinasjonsbehandling, kan rituksimab alene være et alternativ.
Sutimlimab er en målrettet behandling som hemmer C1s i den klassiske veien av komplementsystemet. Dermed reduseres den komplementmedierte nedbrytningen av røde blodceller. Sutimlimab kan gi rask bedring av hemolysen og blodprosenten, og er en etablert behandling ved symptomgivende CAD. Langtidsoppfølging fra CADENZA-studien har vist vedvarende effekt på hemolyse, anemi og livskvalitet ved fortsatt behandling. En viktig begrensning er at sutimlimab først og fremst behandler komplementmediert hemolyse. De kuldeutløste sirkulasjonssymptomene kan derfor vedvare, og behandlingen må vanligvis fortsette for å opprettholde effekten (Röth A 2024).
Ved sekundært kuldeagglutininsyndrom
Ved CAS er hovedprinsippet å behandle den underliggende sykdommen. Ved for eksempel Mycoplasma- eller annen infeksjon behandles infeksjonen. Hvis årsaken er lymfom eller annen B-cellesykdom, rettes behandlingen mot denne.
⚠️ Kortikosteroider, som prednisolon, er vanligvis lite effektive ved CAD og anbefales derfor ikke som standardbehandling. Dette er en viktig forskjell fra varm autoimmun hemolytisk anemi (Berentsen S 2025).
🔄 Oppfølging
Oppfølgingen bør tilpasses sykdommens alvorlighetsgrad.
Det kan være nødvendig å følge hemoglobin, retikulocytter, LD, bilirubin, haptoglobin, nyre- og leverfunksjon, tegn til nye blodpropper, kuldeutløste sirkulasjonssymptomer og eventuell underliggende B-cellesykdom.
Infeksjoner, kirurgiske inngrep og kraftig nedkjøling kan forverre hemolysen og bør derfor håndteres med særlig oppmerksomhet.
📈 Prognose
CAD er vanligvis en kronisk sykdom. Den kan gi betydelig sykdomsbelastning på grunn av blodmangel, tretthet og kuldeutløste symptomer, men den utvikler seg som regel langsomt.
Prognosen avhenger blant annet av graden av hemolyse, andre sykdommer og risikoen for komplikasjoner som blodpropp. Moderne behandling, særlig målrettet behandling av komplementsystemet og B-cellene, har gitt bedre muligheter for å kontrollere sykdommen (Berentsen S 2025; Röth A 2024).
📚Supplerende litteratur
Gran Kompendium i Revmatologi (for leger i spesialisering)