Falske positive blodprøveresultater

Blodprøver som påviser antistoffer kan være nyttige for å diagnostisere systemiske bindevevssykdommer og vaskulitt. Disse antistoffene er tegn på at immunsystemet reagerer på kroppens eget vev. Men det er viktig å huske at slike tester av og til kan vise forandringer selv om man ikke er syk. Dette kalles falske positive resultater. Prøveresultatene angis ofte i titere. Høye titere tyder sterkere på sykdom enn lave titere. Likevel må resultatene tolkes med forsiktighet, spesielt hvis verdiene er lave. En befolkningsundersøkelse fra Nord-Italia viste klart forhøyet antinukleære antistoff (ANA i titer 1:160) hos 8,2% kvinner og 3,7% menn. Det er lite sannsynlig at de fleste av disse er syke eller blir syke (referanse: Selmi C, 2016).

ANA-test (Antinukleære antistoff)

En positiv ANA-test forekommer kan være tegn på systemisk bindevevssykdom, men også andre autoimmune sykdommer som autoimmun hepatitt og stoffskiftesykdom (thyreoiditt), infeksjoner eller til og med hos friske individer. Derfor er det viktig med videre undersøkelser hvis ANA-testen er positiv. Hos barn med artritt kan ANA indikere barneleddgikt, oftest oligoartikulær type (referanse: Didier K, 2018).

Årsaker: 1-5 % av friske personer har ANA i lave titere, økende insidens med stigende alder. Videre bør man være oppmerksom på at noen ELISA-tester er forurenset, hvilket kan gi falske positive resultater. Ved myositt og ved systemisk sklerose kan immunologisk laboratorium utføre mer omfattende diagnose-spesifikke antistoffundersøkelser (“myositt-spesifikke antistoff», «skleroderma-blott”) som er beskrevet under disse sykdommene.

Autoimmune sykdommer og antistoffer

Ulike autoimmune sykdommer har ofte spesifikke antistoffer knyttet til seg. Noen av de viktigste er:

Antifosfolipid syndrom (ApLs):

• Lupus antikoagulant: Viktig markør for blodpropp og spontanabort.
• Anti-kardiolipin og anti-beta-2-glykoprotein antistoffer: Øker også risikoen for blodpropp og spontanabort.

• Antistoff påvises minst to ganger med minst 3 måneders mellomrom for å utelukke tilfeldige, forbigående resultater (falsk positive). Resultater i høye titere og IgG-antistoff er viktigst. Personer som har utslag i alle tre typer (lupus antikoagulant + kardiolipin + beta2-Glykoprotein) har klart høyest risiko blodpropper og spontanaborter.

Antisyntetase syndrom:

• Jo-1 (Histidyl-antistoff): Det vanligste antistoffet ved antisyntetase syndrom som ofte rammer lunger, muskler, hud og ledd.
• PL-7 (Theronyl-antistoff): Antisyntetase syndrom 
• PL-12 (Alanyl-antistoff): Antisyntetase syndrom
• EJ (Glyceryl-antistoff): Antisyntetase syndrom 
• OJ (Isoleucyl-antistoff): Antisyntetase syndrom 
• KS (Asparaginyl-antistoff): Antisyntetase syndrom 
• Ha-YRS (Tyrosyl-antistoff): Antisyntetase syndrom 
• Zo (Phenylalanyl-antistoff): Antisyntetase syndrom
• SSA antistoff (som ved Sjøgrens syndrom og SLE) forekommer også ved (dermato) myositt og antisyntetase syndromet

• MCTD (mixed connective tissue disease, blandet bindevevssykdom)
  • ANA (antinukleære antistoff)
  • ENA (ekstraherbare antinukleære antistoff)
  • RNP (U1 small nuclear ribonucleoprotein particle (U1 snRNP)) som er obligatorisk del av klassifikasjonskriteriene og derfor med 100% forekomst (referanse: Gunnarsson R, 2016)

Myositt og dermatomyositt (Litteratur: Betteridge ZE, 2011):

• Myositt-spesifikke antistoffer: Flere ulike antistoffer kan påvises, som gir informasjon om type myositt og prognose:
  • SRP (Signal recognition particle (SRP)-antistoff): Myositt. Ofte akutt start med svelgebesvær (spiserørsaffeksjon) og ikke alle responderer godt på behandlingen (se også IMNM (immunmediert nekrotiserende myopati) (referanse: Kao HA, 2004)
  • Mi-2 (anti-Nucleosome remodeling deacetyalse complex (NuRD)): Voksen og juvenil (hos barn) dermatomyositt (JDM). Forekommer hos 4-18% med myositt (totalt) og 31% med dermatomyositt (referanse: Ghiradello A, 2004)
  • P-155/140 / TIF1-γ: (anti-Transcriptional intermediary factor 1 gamma). Assosiert med juvenil dermatomyositt og myopati med alvorlig hudaffeksjon hos voksne. Økt forekomst av kreft hos voksne (Ref Muro Y, 2012). Juvenil DM med kalsinose
  • SAE (anti-Small ubiquitin-like modifier activating enzyme). Voksne med dermatomyositt
  • MDA-5 / Anti-CADM-140: (anti-Melanoma differentiation-associated gene 5). MDA-5 syndromet, Amyopatisk dermatomyositt, ofte med alvorlig lungeaffeksjon
  • TIF1Υ / P-155/140 cancer assosiert myopati / dermatomyositt
  • NXP-2 (anti-nuclear matrix protein): cancer assosiert myopati / dermatomyositt (Ref: Fierotino DF, 2013)
  • HMGCR (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A reduktase): Statin-(kolesterolsenkende medikament) utløst myopati (men kan foreligge uten statin-bruk. Da assosiert med høy CK). Også assosiert med IMNM (immunmediert nekrotiserende myopati). Litt økt kreftrisiko tilsier generell undersøkelse
  • Jo-1 (histidyl-antistoff): vanligste antistoff ved Antisyntetase syndrom (Lungeaffeksjon + Myositt + antistoff. Ofte også hud: Gottrons papler/tegn, mekanikerfingre, sjal/V-tegn, artritt, Raynauds fenomen.)
  • PL-7 (Theronyl-antistoff) Antisyntetase syndrom
  • PL-12 (Alanyl-antistoff):  Antisyntetase syndrom
  • EJ (Glyceryl-antistoff): Antisyntetase syndrom
  • Zo (Phenylalanyl-antistoff) Antisyntetase syndrom 
  • SSA antistoff (som ved Sjøgrens syndrom og SLE) forekommer også ved (dermato-) myositt og antisyntetasesyndromet
  • 5-NT1A (anti-cytosolic 5′-nucleotidase 1A ) kan foreligge ved Inklusjonslegeme-myositt (referanse: Pluk H, 2013)
  • anti-Ku: Uspesifikt antistoff som forekommer også ved flere andre autoimmune sykdommer som RA, Systemisk sklerose, myositt og overlappsyndromer (refernase: Hoa S, 2016)
  • OJ (Isoleucyl-antistoff):  Antisyntetase syndrom 
  • KS (Asparaginyl-antistoff):Antisyntetase syndrom 
  • Ha-YRS (Tyrosyl-antistoff): Antisyntetase syndrom 

Revmatoid artritt (RA), Leddgikt

• RF (Revmatoide faktorer): Uspesifikk test som kan være «falsk positiv» hos både syke og friske, men er ofte forhøyet ved leddgikt (referanse: Steiner R, 2002). Forekommer hos ca 13% friske og 60-80% ved revmatoid artritt (RA) (referanse: Steiner R, 2002). Ved leddsymptomer kan testen indikere leddgikt (revmatoid artritt (RA). Videre medisinsk utredning med anti-citrullin-protein antistoff (ACPA/CCP-antistoff) og nærmere klinisk vurdering er nødvendig
  • CCP-antistoff/ACPA: Mer spesifikk for leddgikt og kan påvises flere år før sykdommen bryter ut. Påvises hos 67% med Revmatoid artritt (RA), men sjelden blant friske personer (høy spesifisitet 95%) (referanse: Nishimura K, 2007).
• ANCA (p-ANCA og atypiske ANCA undergrupper) kan være positiv ved RA, men er uten diagnostisk betydning (c-ANCA/PR3 og MPO-ANCA indikerer derimot ANCA-vaskulitt.

SLE (Systemisk Lupus Erytematosus)

• Anti-nukleære antistoff (ANA): Uspesifikk test som kan være «positiv» hos friske personer (lave titre hos 18,1%, høye titre hos 6,1%, referanse: Selmi C, 2015). Hvis aktuelle symptomer foreligger, bør det gjøres videre undersøkelser for bindevevssykdommer (se nedenfor), andre autoimmune sykdommer (thyreoiditt, hepatitt, primær biliær cirrhose), infeksjon eller kreft.
  • ENA (ekstraherbare nukleære antistoff): «Positiv» prøveresultat styrker mistanke om systemisk bindevevssykdom eller annen autoimmun tilstand, men gir ikke hjelp til nærmere spesifisering av diagnose. Laboratoriet analyserer imidertid videre med mer spesifikke tester (se nedenfor)
• DNA–antistoff: Systemisk Lupus (SLE). Høye titere er suspekte på SLE. Økt risk for nyreaffeksjon (glomerulonefritt / lupusnefritt). Titerene kan variere noe med sykdomsaktiviteten. Lave titere ses også hos friske og ved noen virusinfeksjoner (HIV, Parvovirus B19, BK virus), samt ved autoimmun hepatitt (leverbetennelse).
• Sm/SmD- antistoff: SLE (særlig suspekt hvis flere andre typisk antistoff også foreligger). Økt forekomst av cerebral lupus og nyreaffeksjon. Lave titre forekommer også blant friske
• C1q antistoff påvises hos opp til 50% med SLE. Studier tyder på økt forekomst ved nyresykdom og at titerene følger sykdomsaktiviteten (referanse: Bock M, 2015)
  • C1q påvises også ved RA, Feltys syndrom og Hypokomplementær urticaria (HUVS) (HUVS forekommer også ved SLE). Referanseområde <10 U/ml. C1q (ikke anti-C1q) er ofte redusert ved SLE (ref område 50-150 mg/L).
• Nucleosom antistoff ses oftest ved SLE, vanligvis i kombinasjon med andre SLE-antistoff. Usikker korrelasjon med nyre-manifestasjon.
• PCNA-antistoff (proliferating cell nuclear antigen) er forhøyet hos 5-10% med SLE (og ved primært Sjøgrens syndrom, samt hepatitt B og C) (referanse: Cozzani F, 2014). Er funnet assosiert med ulike krefttyper (både solide tumorer og hematologiske typer) (referanse: Guttroy A, 2016)
• SSA/Ro-antistoff: Sjøgrens syndrom, SLE (30%), ofte subakutt kutan type som sjelden angriper indre organer, men gir utslett, særlig ved soling, Myositt. Risk (1-2%) for hjerteblokk hos fosteret i svangerskap (og neonatal lupus). Ro60kD nesten alltid ved Sjøgrens syndrom, Ro52 kD er mindere spesifikk
• SSB/la-antistoff: Sjøgrens syndrom (oftest sammen med SSA), SLE (10%)
• RNP-antistoff: MCTD (blandet bindevevssykdom) (100%), SLE (20-30%), Systemisk sklerose, myositt
• Lupus antikoagulant, anti-kardiolipin og anti-Beta2-glykoprotein er forbindes med antifosfolipid syndrom som forårsaker blodpropper og spontanaborter. Assosieres også med nevropsykiatrisk SLE.
  • Bruk av antikoagulantia (Marevan, Albyl-E, Faktor Xa hemmer (Xarelto, Eliquis) eller Faktor IIa hemmer (Pradaxa)) påvirker resultatet
• Ribosomal P antistoff relativt spesifikt og assosieres SLE, særlig  nevropsykiatrisk (cerebral) SLE. Påvises blant 13-40% med SLE (referanse: Cozzani F, 2014)
• Histon antistoff: «Positiv» hos relativt mange friske, men kan indikere medikamentindusert SLE
• NMO-IgG antistoff (mot aquaporin 4 water channel) er relativt spesifikt for neuromyelitis optica og kan bidra til å skille tilstanden fra Multiple Sklerose
• ANCA (p-ANCA og atypiske ANCA) kan slå ut, men er uten diagnostisk betydning. Subgruppene PR-3 og MPO-ANCA i høye utslag er derimot suspekte på henholdsvis GPA (Wegeners granulomatose) og MPA (mikroskopisk polyangiitt)

Sjøgrens syndrom

• ANA (antinukleære antistoff)
• ENA (ekstraherbare antinukleære antistoff)
• SSA (Ro 52 og Ro60) (Sjøgren syndrom A-antistoff). SSA forekommer hos 76% (Referanse: Palm O, 2013), men er blant de mindre spesifikke antistoff og forekommer også ved andre autoimmune sykdommer som myositt, tyreoiditt (stoffskiftesykdom) og hos mange friske personer (spesielt i lave titere)
• SSB (La) (Sjøgrens syndrom -B antistoff) ses hos 40%, vanligvis sammen med SSA (Referanse: Palm O, 2013)
• PCNA-antistoff (proliferating cell nuclear antigen) ved primært Sjøgrens syndrom (og ved  SLE). Er funnet assosiert med ulike krefttyper (både solide tumorer og hematologiske typer) (Referanse: Guttroy A, 2016)
• Autoimmune stoffskiftesykdommer (TPO-antistoff) og primær biliær cirrhose (leversykdom) (mitokondrie-antistoff) kan forekomme samtidig med Sjøgrens sykdom hos henholdsvis 7-14% og 12% (referanse: Patel R, 2014)

Svangerskap, revmatisk sykdom og antistoff

• Vennligst følg lenken her

Systemisk sklerose (sklerodermi)

• ANA (antinukleære antistoff)
• ENA (ekstraherbare antinukleære antistoff)
  • CENP (anti-centromer): Systemisk sklerose, begrenset form (særlig suspekt hvis samtidig Raynauds fenomen over tid)
  • Fibrillarin-antistoff
    • Vennligst se U2-RNP nedenfor
  • Ku-antistoff: Uspesifikt antistoff som forekommer også ved flere andre autoimmune sykdommer som RA, Systemisk sklerose og myositt: 1 av 3 har overlapp syndrom (ofte med innslag av systemisk sklerose), 28% SLE, 4% dermatomyositt/-polymyositt (DM/PM), 14% Systemisk sklerose og 20% andre autoimmune sykdommer (referanse: Ho T, 2003)
  • PM-Scl 100 eller PM-Scl 75 indikerer sklero-myositt (myositt-overlapp: sjekk hudforandringer, muskelkraft, atrofier og CK, EMG og MR lårmuskler, Raynauds fenomen). PM-Scl 100 eller PM-Scl 75 forekommer hos ca. 80% med sklero-myositt
  • RNA-polymerase-III: økt risk for renal krise (nyrekrise med alvorlig blodtrykksstigning og nyresvikt)
  • ScL-70 (anti-topoisomerase I): Systemisk sklerose, diffus type (særlig hvis samtidig Raynauds fenomen)
  • Th/To antistoff: Forekommer ved Systemisk sklerose, begrenset form. Antatt økt risiko for lunge-manifestasjoner og pulmonal hypertensjon
  • U3-RNP (fibrillarin-antistoff). Oftest ved diffus form av systemisk sklerose, men kan ses også ved Primært Raynauds fenomen og ved SLE. Økt risk for pulmonal arteriell hypertensjon
  • NOR 90. Påvises hos mindre enn 5% med systemisk sklerose. Opptrer isolert og er assosiert med et mildt sykdomsforløp. Ikke spesifikk og kan ses ved andre systemiske bindevevssykdommer

Makrofag aktiveringssykdom / HLH

• Løselig IL-2 reseptor  (sCD25) er markør for lymfocyttaktivering og kan rekvireres fra Immunologisk lab Oslo Universitetssykehus. Løselig IL-2 reseptor inngår i diagnostiske kriterier for makrofag aktiveringssyndrom der høye verdier forventes, men er ikke spesifikk.
  • Økt nivå av løselig IL-2 reseptor også ved andre inflammatoriske sykdommer som RA, SLE, sarkoidose, psoriasis), infeksjoner og kreft (særlig lymfom).

Vaskulitt

• anti-cytoplasmatisk antistoff (ANCA): Uspesifikk test som er «positiv» ved ulike sykdommer (blant annet Ulcerøs kolitt og Crohns sykdom) og noen ganger hos friske personer.
  • PR3– ANCA: GPA/Wegeners granulomatose og EGPA/Churg Strauss vaskulitt: Utredes videre
  • MPO-ANCA: Mikroskopisk polyangiitt (MPA): utredes videre (nyreaffeksjon?)
• anti-C1q:Hypokomplementær urticariell vaskulitt (HUV)
  • Antigenet er Komplement-faktor C1q

Encefalitt (hjernebetennelse)

• GKC-komplekset, oftest LGi1(kramper i ansikt og arm)
• anti-Hu (kranial nevropati)
• anti-GBA-b Reseptor (kramper)
• anti-GAD65 (Stiff-person syndrom, ny Diabetes I)
• AMPAR antistoff (psykose)
• anti NMDAR (psykose, kramper)
• D2R (dystoni)
• GlyR (hyperpleksi,overreaksjon)
• GABA -A-R (kramper)
• Caspr2 (muskelkramper, facikulasjoner)
• DPPX (myoklonus, delir, overømfintlig tarm)
• Ma2 (kranial nevropati)
• Miller-Fisher (kranial nevropati), (kranial nevropati)

(Referanse: Lancaster E, 2016)

Antistoff forekommer i serum og i spinalvæske.

Andre tilstander & antistoff

• Addisons sykdom: 21 hydroksylase
• Alopecia areata: T-celler
• Anti-glomerulær basalmembran (GBM-) syndrom: Vennligst se Goodpastures syndrom nedenfor
• Antisyntetase syndrom: se ovenfor
• Cøliaki: Anti-vevstransglutaminase, anti-GM-1, Anti-GD1a, anti GQ1b
• Demyeliniserende polynevropati kronisk inflammatorisk : anti-gangliosid antistoff, anti MAG
• Diabetes mellitus type 1: anti-glutamat decarboxylase (GADA), øycelle antistoff (ICA), insulinom-assosierte antistoff (IA-2), anti-insulin antistoff
• Encefalitt
  • anti-NMDA reseptor encefalitt
  • AntI-MGO encefalomyelitt
  • GAD65 antistoff påvises også ved autoimmun epilepsi, inklusiv limbisk encefalitt som kan være relatert til kreft, særlig testes cancer (se også limbisk encefalitt nedenfor). PNMA2 ved limbisk encefalitt
  • Hjernestammeencefalitt
    • PNMA2
• Goodpastures syndrom: Anti-Glomerulus-Basalmembran (Anti-GBM).
  • Antigenet er alfa3 kjeden til type IV kollagen
  • Ca. 35% har også ANCA-antistoff, oftest MPO-ANCA som ved vaskulitt (Mikroskopisk polyangiitt, MPA)
• Graves sykdom (Hypertyreose) Tyreotropin antistoff (TRAS)
• Guillain-Barre syndrom: anti-gangliosid
• Hashimotos encefalopati: anti-alfa-endolase
• Hashimotos tyreoiditt:  anti-tyreoid peroksidase (TPO) og/eller tyroglobin
• Hepatitt (Autoimmun ): anti-glatt muskel (SMA), LKM-1 (Liver-Kidney Microsomes), anti-F aktin (3-10% av friske)
• Hypertyreoidose, Vennligst se Graves sykdom ovenfor
• Hypotyreose, vennligst se Hashimotos tyreoiditt ovenfor
• Labert-Eaton myastenisk syndrom: Voltage-gated kalsium kanal antistoff, Q-type kalsium kanal, synaptogagmin, muskarin acetylkolin reseptor M1, SOX1. OBS! Småcellet lungecarcinom
• Limbisk encefalitt: VGKC antistoff, GAD65, PNMA2, CV2.  (Se også encefalitt ovenfor)
• Hepatitt (autoimmun, «lupiod»): anti- LKM-1, LKM-2, eller LKM-3, anti løselig lever antigen (anti-SLA, anti-LP)
• MAS: Se løselig IL-2 reseptor ovenfor
• MCTD: se ovenfor
• Miller-Fisher syndrom/Guillain-Barre: anti GQ1b
• Morvans syndrom: VGKC antistoff
• Multiple sklerose (MS): anti-Kir4.1
• Myastenia gravis: anti- Nikotinic acetylcholin reseptor, MuSK protein. anti-Titin (OBS! Tymom ved Myasteni)
• Myositt: se ovenfor
• Narkolepsi: anti-hypocretin eller orexin
• Neuromyelitis optica (Devics sykdom): NMO-IgG akvaporin 4
  • Akvaporin -negative tilfeller kan være relatert til MOG-antistoff (se encefalitt ovenfor)
• Pankreatitt (Autoimmun): ant-lactoferrin, anti-carbonic anhydrase
• Paraneoplastisk cerebellar degenerasjon: Anti-Yo (anti-cdr-2 i purkinje fibre), anti-Hu, Anti-Tr, antiglutamat reseptor
• Pemfigus vulgaris: Anti-Hud desmosom IIF (Desmoglein 3)
• Pemfigus  bulløs type: Anti-Hud Basalmembran IIF
• Pernisiøs anemi: anti-parietalcelle
• Polyendokrint syndrom (autoimmun)
  • Triade (ofte fra barnealder): kronisk candidasis, hypoparathyreoidisme, binyrebarksvikt.
  • Anti-INF-ω eller anti INF-α
  • Genetisk diagnose: sekvensering av AIRE-genet
• Primær biliær cirrhose: anti-p62, anti-sp100, anti-Mitokondrie (M2), anti SSA/Ro
• Rasmussens encefalitt (kronisk fokal encefalitt): anti-NR2A
• Revmatisk feber: Streptokokk M protein kryss-reagerer med humant myosin
• Revmatoid artritt: Se ovenfor
• Sarkoidose: ACE (angiotensin converting enzyme), Løselig IL-2 reseptor
• Schmidts syndrom (autoimmun polyendokrint syndrom type2): anti-21 hydroksylase, anti-17 hydroksylase
• SLE: Se ovenfor
• Stiff person syndrom: Glutamat acid decarboxylase (GAD). Amphiphysin. Amphiphysin-1 er assosiert med brystkreft.
• Systemisk sklerose: se ovenfor
• Trombocytopenisk purpura (Autoimmun): anti-gpIII1 eller 1b-IX. Se også Trombocytopeni nedenfor.
• Trombocytopeni: glykoproteiner IIb-III3 eller Ib-IX ved ITP, anti-ADAMTS13 ved TTP og HUS, anti-cardiolipin og beta2 glykoprotein ved antifosfolipid syndrom (og lupus antikoagulant) og anti HPA-1a, anti-HPA-5b og andre ved NAIT
• Tyreoiditt (Autoimmun): Vennligst se Hashimotos tyreoiditt ovenfor
• Vaskulitt: se ovenfor
• Urtikariell vaskulitt: anti-C1q antistoff, løselig IL-2 reseptor

Litteratur

Didier K, 2018

Monarch PA, 2014 (vaskulitt-antistoff)

---

• Bindevevssykdommer.no
• Vaskulitt.no
• Revmakompendium.no