Definisjon
Statiner (HMG-CoA reduktase-hemmere) er kolesterolsenkende medikamenter. Det er godt dokumentert at statiner senker LDL-kolesterol og dermed risiko for hjerteinfarkt, slag og andre hjerte- og karsykdommer (referanse: O’Malley PG, 2020). Mindre alvorlige muskel-bivirkninger er ikke uvanlig, men de går raskt over dersom behandlingen stanses. Mer alvorlige muskelsykdommer kan også oppstå, men er svært sjeldne (referanse: Collins R, 2016). De relaterte muskelplager ved statin-myopati kan inndeles i (minst) tre hovedtyper (referanse: Selva-O’Callagan A, 2018): 1) Muskelsmerter (myalgi) med eller uten lett stigning i kreatin kinase (CK) (< 5 x øvre normal-grense) i blodet. 2) Toksisk statin indusert muskelsykdom (myopati) uten autoimmun sykdom og antistoffutvikling. Noen skiller ut rabdomyolyse som egen (fjerde) gruppe. Vanligvis ikke HMGCR antistoff. 3) Statin-assosiert immunmediert nekrotiserende myopati (ofte assosiert med HMGCR antistoff).
Forekomst
Muskelsmerter angis som årsak til å avslutte statin-behandlingen hos ca. 9% (referanse: Tayler F, 2013). Imidlertid er muskelsmerter såpass vanlig i befolkningen at en placebo-kontrollert studie (med «narremedisin» viste like mye muskelplager blant dem som fikk placebo («narremedisin») (referanser: Ganga HV, 2014; Collins R, 2016).
Legger en CK-stigning på 10 ganger over referanseområdet til grunn, forekommer toksisk statin-myopati trolig hos færre enn en av 10.000 statin brukere og rabdomyolyse med CK 10-20.000 er antatt under en av 100.000 (referanse; Dalakas MC, 2009; Armitage J, 2007). Imidlertid kan hard fysisk trening øke risikoen for toksisk statin-indusert muskelskade (Chhetry M, 2021).
Statin-assosiert immunmediert nekrotiserende myopati er svært sjelden med antall nye tilfeller på 2-3 pr 100.000 årlig (insidens) (referanse: Mammen AL, 2016). Ser en på alle personer som har myositt, antas denne formen å utgjøre 6% (i et selektert amerikansk materiale; referanse: Watad A, 2015). Blant myositt-pasienter med HMGCR antistoff har 80% brukt statiner (referanse: Aggarwal R, 2020).
Risikofaktorer for statin-myopati
- Genetisk disposisjon
- Ciclosporin (Sandimmun Neoral) som brukes mot enkelte revmatiske sykdommer. Andre medikamenter som interagerer med statiner (atorvastatin, lovastatin, simvastatin) via CYP3A4 isoenzym. Paravchol (pravastatin), fluvastatin (Lescol) benytter andre enzymsystemer. (interaksjoner.no)
- Kvinner
- Alkoholisme
- Hypotyreose (lavt stoffskifte)
- Nyresvikt
- Lav kroppsvekt (BMI)
Symptomer
Muskelsmerter (myalgi) relatert til statiner (statin-myalgi) medfører smerter, og stivhet i muskler som begynner kort tid etter behandlingsstart. Symptomer fra legger og lår er vanligst. Noen rapporterer muskelkramper. Symptomene går oftest tilbake i løpet av noen dager etter avsluttet inntak av medikamentet, men noen rapporterer vedvarende muskelsmerter (referanse: Armour R, 2013). Det er uvanlig med muskelsvakhet.
Toksisk statin-myopati kan medføre muskelsvakhet, slik at det er tyngre å løfte ben og armer. Graden av svakhet samsvarer ofte med hvor alvorlig tilstanden er. Muskelsmerter er vanlig. Milde former kan gå over av seg selv (selvbegrensende). Symptomene går oftest helt over etter 2-3 måneder, men opp til 14 måneder med symptomer er også beskrevet. Andre utvikler stor muskelskade i form av rabdomyolyse der mer smerte og hevelser over musklene ses.
Statin-assosiert immunmediert nekrotiserende myopati har økende muskelsvakhet i bekken, lår, skuldre og overarmer som kjennetegn, slik som ved flere andre former for myositt. Det kan være vanskelig å reise seg fra huksittende, fra stolen, gå trapper eller løfte tyngre gjenstander. Muskelsmerter kan forekomme.
Undersøkelser
Muskelsmerter (statin-myalgi) er oftest uten spesielle funn ved klinisk undersøkelse. Ømme muskler ved trykk kan observeres hos noen, men påviselig svakhet forventes ikke. Blodprøver viser nærmest normale verdier, men kreatin kinase (CK) kan være lett økt (mindre enn 1000 IU/L eller 5 x øvre referanseområdet). CK forventes å bli normal etter få dager dersom behandlingen stanses. I noen tilfeller normaliseres CK også selv om behandlingen kontinueres (referanse: Armour R, 2013). Nærmere utredning og behandling er vanligvis ikke nødvendig.
Toksisk statin-myopati kan ved klinisk undersøkelse vise svikt i muskelstyrke. Vanligvis vil CK-verdier i blodet da måles til 10 -100 ganger over øvre referanseområdet (2000–20.000 IU/L). Ved rabdomyolyse kan CK være enda høyere og symptomene mer uttalte (referanse: De Schryver, 2015). Ved slike verdier er det vanligvis behov for sykehusbehandling der en gir mye væske for å hindre alvorlig nyreskade. Utenom høy CK viser blodprøver ofte utslag også i LD og ASAT. Antistoff er fraværende. Bildediagnostikk med MR av lårmuskler viser ofte hevelse (ødem) i muskulaturen. Vevsprøve (biopsi) for å utelukke andre tilstander og for å vurdere alvorlighetsgraden gjøres dersom tilstanden ikke viser raskt bedring. En forventer å påvise døde muskelceller/fibre (nekrose) og celler som er i bedring (regenerering) i alvorlige tilfeller. Forandringene kan da ikke skilles sikkert fra immunmediert nekrotiserende myopati (se nedenfor). Milde former har nærmest normalt vev. Dersom det ikke skulle være tydelig bedring (CK -verdier, muskelkraft) etter 3 måneder gjøres ny utredning (CK, MR lårmuskler, biopsi).
Statin-assosiert immunmediert nekrotiserende myopati er sjelden, men den mest potensielt mest alvorlige formen for statin-myopati. Gradvis økende svakhet påvises i bekken, lår, skuldre og overarmer (proksimal muskulatur). Klinisk undersøkelse omfatter lunger, hjerte, nerver og andre organer, selv om en ikke forventer sykdomstegn der. Muskulaturen vurderes spesielt for lokalisering av svakhet og eventuelle synlige forandringer av muskelsvinn (atrofi). -Test av muskelstyrke kan enket gjøres ved å se om det er vanskelig å reise seg fra stolen og fra huksittende uten støtte, samt løfte armene mot tyngde. Fysioterapeuter tester både direkte muskelstyrke og utholdenhet etter standardiserte metoder. Laboratorieprøver. Generelt kan prøvene omfatte CRP, SR, Hgb, hvite blodlegemer (leukocytter med differensialtellinger), elektrolytter, lever-, nyre- og thyreoidea-funksjonsprøver, kreatin kinase (CK), LD og glukose. ved mistanke om hjertemanifestasjon kan troponin være aktuelt. ANA og myosittspesifikke- og assosierte antistoffer i form av anti-HMGCR påvises, men «antistoff-negative tilfeller finnes også. Urin stiks. -Muskelenzymer; CK, LD, ASAT. Disse forventes tydelig forhøyet (CK 1.000-50.000). Bildediagnostikk: MR (magnetresonanstomografi) av lårmuskler viser ofte hevelse (ødem) i muskler og tilstøtende muskelfascier. Oftest gjøres CT (computertomografi) av lunger for å utelukke lunge-manifestasjon. Røntgenundersøkelse av spiserør (dynamisk med kontrastmiddel som svelges) kartlegger om svelgefunksjonen er påvirket. Vevsprøve (biopsi) kan være avgjørende for diagnosen, særlig i de tilfellene der anti-HMGCR antistoff ikke påvises. Typisk ses muskelceller/fibre som er døde (nekroser) kombinert med noen i bedring (regenerasjon) og det er lite betennelsestegn med få lymfocytter i vevet. MHC klasse I er oppregulert. og Membran Attack Complex (MAC) ses på ikke-nekrotiske fibre.
Lignende sykdommer / differensialdiagnoser
- Andre former for myositt
- Inklusjonslegemyositt
- Muskeldystrofi
Behandling
Behandlingsmål er begrenset smerte, slik at livskvaliteten ikke er vesentlig påvirket, normal eller nærmest normalt CK-nivå i blodprøvene og gradvis normalisering av muskelstyrke.
Ved muskelsmerter og lav CK (under1000 IU/L (<5 x øvre referanseområde) og fravær av muskelsvakhet ved undersøkelse, kan statin-behandlingen fortsette. En må imidlertid følge opp med CK-kontroller som bør vise stabile eller fallende verdier. Hvis CK stiger til mer enn 10 x øvre referanseområdet må legen revurdere risikoen mot nytten av statin-behandlingen. En person med høy risiko for hjerte-karsykdom (for eksempel med tidligere hjerteinfarkt) og muskelsmerter, men normal CK og muskelstyrke anbefales vanligvis å fortsette statin-behandlingen (referanse: Selva-O’Callagan A, 2018).
Toksisk statin myopati vil oftest medføre at en stanser statin-behandlingen. Ved rabdomyolyse vil en vurderer andre kolesterolsenkende tiltak og medikamenter (for eksempel Ezetrol / ezetimib) i stedet. Dersom det er mildere forløp og rask normalisering etter statin-behandlingen er stanset, kan en vurdere ny behandling med et annet statin eller en lavere dose under nøye kontroll.
Statin-assosiert immunmediert nekrotiserende myopati tilsier at statin-behandlingen stanses og erstattes med andre kolesterol-senkende tiltak og medikamenter (for eksempel Ezetrol / ezetimib). Immundempende behandling slik som ved poly-/dermatomyositt er aktuelt med kortikosteroider (Prednisolon, Solu-Medrol) i kombinasjon med Metotreksat, alternativt azatioprin (Imurel) eller mykofenolat (CellCept/Myfortic). Personer med HMGCR-myositt har vanligvis god virkning av intravenøse gamma-globuliner (IVIG).
Litteratur
- Ljøstad U, 2016: Autoimmun myopati ved statinbruk Tidskr Legefor
- Tonstad S, 2017, Legeforeningen
- Selva-O’Callagan A, 2018
- Mammen AL, 2016
- Grans Kompendium i Revmatologi