Definisjon

Antifosfolipid syndrom (APLS) er en autoimmun sykdom som medfører blodpropper (tromboser) eller spontanaborter og spesielle utslag i blodprøver (antifosfolipid antistoffer). Antifosfolipidsyndrom kan være en selvstendig sykdom (primært APLS) eller del av en revmatisk sykdom, oftest systemisk lupus (SLE) (sekundært APLS). Spontanabort defineres ved fostertap før svangerskapsuke 22, mens senere fostertap betegnes som fosterdød.

Forekomst

Det oppstår omtrent to nye tilfeller APLS pr 100.000 innbyggere årlig (insidens). Til sammen ses 40-50 tilfeller per 100.000 personer (prevalens). Det tilsvarer ca. 100 nye tilfeller årlig i Norge og at totalt 2400 personer har antifosfolipid syndrom. En stor del, 18-40% av tilfellene, med antifosfolipid syndrom har også systemisk lupus (SLE) (referanser: Koniari I, 2010; Duarte-Garcia A, 2019). Omvendt har 10-30% med SLE (sekundært) APLS.

Fordelingen av antifosfolipid syndrom mellom kvinner og menn er 5:1 ved APS totalt, 3,5:1 ved primært APS og 7:1 ved SLE-assosiasjon (sekundært APS). APS-antistoff påvises blant ca. 13% av pasienter med slag, 11% med myokardinfarkt, 9,5% med dyp venetrombose og 6% med  svangerskapskomplikasjoner (Gomez-Puerta J, Cervera R, 2014). APLS utgjør 5-15% av alle med dyp venøs trombose (DVT).

Symptomer

Antifosfolipid antistoffer i blodet og medfører økt risiko for APLS medfører, men få eller ingen symptomer før komplikasjoner oppstår. Noen (20%) har imidlertid påfallende, synlige blodåreforandringer i form av marmorering som er synlig gjennom huden. Fenomenet kalles også livedo retikularis eller livedo racemosa. Hudforandringen er imidlertid også vanlige i befolkningen uten risikofaktorer. Illustrasjon: Sajjan VV, Lunge S, Swamy MB, Pandit AM – Indian dermatology online journal (2015 Sep-Oct). CC BY -NC-SA 3.0.

Blodpropper (tromboser) og organkomplikasjoner

Blodpropper er klassiske komplikasjoner ved APLS. De fleste (70%) oppstår i vener og er da oftest mindre dramatiske enn når pulsårer/arterier angripes (30%).

ARDS (Acute Respiratory Distress Syndrom) er akutt lungesvikt, intraalveolær hemorrhagi (lungeblødning), fibroserende alveolitt. Dette er sjeldne komplikasjoner.

Binyrer. Binyre nekrose. Medfører at hormonproduksjon svekkes (Adrenal / Addison-krise)

Blodpropp i pulsårer (arterielle tromboser) kan medføre hjerneslag (apopleksi) eller hjerteinfarkt som de tre vanligste arterielle manifestasjoner (referanse: Cervera R, 2002).

Blodpropp i vener (dyp venetrombose, DVT) ses oftest i ett ben. Typisk hovner benet opp, særlig omkring ankel og legg uten særlige smerter. Også armer, indre organer og hjerne kan angripes.

Blodpropp i Lunger (lungeemboli,) og kan kjennetegnes ved plutselige, stikkende smerter i brystet. Redusert lungefunksjon med pustevansker kan også ses.

Hjerte. Hjerteklaffsykdom (vegetasjoner, fortykkelser).

Hud. Marmorering (livedo retikularis/racemosa), tromboflebitt, Raynauds, Pyoderma gangrenosum-lignende) leggsår (referanse: Santos G, 2014).

Mageområdet. Blodpropp i portal-vene (lever) Budd-Chiaris syndrom, mesentrial-vene (tarm).

Nervesystemet. Hjerneslag 13%, TIA (forbigående) 8%, migrene, hodepine (Sinusvenetrombose), papilleødem (øyne), (Sinusvenetrombose), transvers myelitt (ryggmarg) (referanse: D’Cruz, DP, 2004).

Nyrer. vevsdød (nekrose) i nyrer, nyrebetennelse, mikroangiopati.

Sinusvenetrombose i hjernen medfører vedvarende hodepine med utstråling fremover i pannen og bak øyne (referanse: Biggioggero M, Meroini PL, 2010).

Aborter (spontanaborter) og andre komplikasjoner i svangerskap

Svangerskaps-komplikasjoner er karakteristisk for APS. Vanligst er tidlig eller sent fostertap, for tidlige fødsler, svangerskapsforgiftning (pre-eklampsi, eklampsi). Vennligst se mer om svangerskap ved antiantifosfolipid syndrom i eget avsnitt nedenfor.

Katastrofalt apL-syndrom (CAPS)

Tilstanden kjennetegnes ved rask, dramatisk utvikling (innen mindre enn en uke) og blodpropper oppstår i flere organer samtidig (multiorganaffeksjon). Katastrofalt APL-syndrom (CAPS) kalles også Ashersons syndrom og er en alvorlig komplikasjon til antifosfolipidsyndrom (APLS).

Kriterier for CAPS (sikker CAPS: alle 4 punkter, 3 punkter: sannsynlig CAPS (referanse: Ascherson R, 2003)):

1. Tre eller flere organer involvert (nyre: s-kreatinin mer enn 50% økt som tegn på nyresvikt. Blodtrykk over 180/100 mmHg og/eller proteinuri).
2. Utvikling (raskt) over mindre enn en uke.
3. Histologisk (vevsprøve) ses vaskulitt i små blodårer med okklusjon (blodpropp) i minst ett organ.
4. Lupus antikoagulant eller anti-kardiolipin antistoff påvises i blodet.

Behandling av CAPS foregår vanligvis på en intensivavdeling. En gir «blodfortynnende» legemidler (antikoagulasjon med Heparin og senere Marevan). I noen tilfeller gjøres også plasmaferese (plasmautskiftning), dialyse. En kan også behandle med cyclofosfamid (Sendoxan), iImmunglobuliner og frossent plasma. Eculizumab er utprøvende behandling (for spesielle tilfeller).

Prognose ved CAPS. Alvorlig tilstand. Dødsfall rapportert hos 48%.

Litteratur for CAPS: (referanse: Aquiar CL 2013)

Undersøkelse ved antifosfolipid syndrom

Sykehistorien omfatter hudforandringer (marmorering), blodpropper og svangerskapskomplikasjoner. Tegn til systemisk lupus (SLE) bør også etterspørres.

Kliniske undersøkelser kan innebære vurdering av hud, eventuelle tegn til blodpropper og en generell revmatologisk undersøkelse hvis systemisk lupus (SLE).

Blodprøver. Antifosfolipid antistoffer består av lupus antikoagulant, Anti-kardiolipin- og beta-2-glykoprotein antistoff. Høye nivå er av større betydning enn lave verdier. Når alle tre overfor nevnte tester slår ut, kalles det «trippel-positiv» og indikerer klart økt blodpropprisiko. Blodprøvene må undersøkes ved minst to anledninger med mer enn tre måneders mellomrom (for å utelukke tilfeldig, forbigående utslag). Andre revmatiske sykdommer med antifosfolipid antistoff er SLE: 6-80%, Systemisk sklerose: 7-31%, Sjøgrens Syndrom: 2-32%, (Dermato-) myositt: 6-14%. Resultatet av Lupus antikoagulant-tester blir påvirket av «blodfortynnende» medikamenter (antikoagulantia). Marevan, Faktor Xa hemmer (Xarelto, Eliquis) eller Faktor IIa hemmer (Pradaxa) påvirker dermed resultatet og kan medføre falsk positiv lupus antikoagulant. Blodprøven bør (ideelt sett) tas før medikament-start eller minst en uke etter avsluttet behandling (litteratur: Kristoffersen AH, 2019). For å utelukke noen andre årsaker til blodpropp kan vurderes: Protein S mangel, protein C-mangel. Faktor V Leiden, protrombin genmutasjon. hyperhomocysteinemi og MBL-mangel.

Lavt antall blodplater (trombocytopeni) (oftest moderat 75-100.000) foreligger hos 22% med APLS. Blant andre årsaker til trombocytopeni er SLE og Heparin-indusert trombocytopeni.

Urin-stiks for å utelukke protein- og spor av blod som ses ved SLE og andre sykdommer med nyrebetennelse.

Diagnosen antifosfolipid syndrom

Kriterier som kan brukes for diagnosen (Sapporo/Sydney kriterier 2006) (1+2);

1. Klinisk:
   1. Vaskulær blodpropp (trombose) (venøs- 32%) eller arteriell
   2. Eller spontanabort (8%) (etter minst 10 ukers svangerskap eller mindre enn 34 ukers graviditet ved (pre-)eklampsi/placenta-insuffisiens) eller minst tre uforklarlige spontanaborter før 10 ukers svangerskap
2. Serum-antistoff mot fosfolipider(kardiolipin/beta2 glykoprotein/lupus antikoagulant) i medium-høye titere IgG eller IgM målt i signifikant positive titere ved minst to anledninger med minst 12 ukers avstand de siste 5 år.

Mer om kriterier her (medicalcriteria.com)

Svangerskap ved antifosfolipid syndrom

Risikosvangerskap. Pasienter med APLS følges opp som «risikosvangerskap» der gynekolog/fødselslege og hematolog (blodsykdommer). Ved sekundært APLS (hvis også SLE, Sjøgrens eller annen revmatisk sykdom foreligger) samarbeider en med revmatolog. Lupus antikoagulant, kardiolipin antistoff og beta-2 glykoprotein (se mer under «blodprøver» ovenfor) øker risikoen for blodpropp (trombose) og komplikasjoner relatert til graviditet uavhengig av om revmatisk sykdom foreligger eller ikke. Personer med høye nivåer av antistoffene, særlig lupus antikoagulant eller ved forekomst av alle tre antistoff (trippel positive), er mest utsatt. Man kan dele disse antistoffene i IgG og IgM antistoff, hvorav høye nivå av IgG antistoff anses er av større betydning enn IgM nivå og høye nivå er verre enn lave nivå.

Risiko for blodpropp (tromboemboli) er uansett økt i svangerskap og i ukene etter fødsel. Den gravide kan få blodpropp (tromboembolier) som dyp venetrombose (DVT), lungeemboli eller slag. Fosteret kan rammes via blodpropper i morkaken (placenta) og dermed økt risiko for abort eller dødfødsel. Ved APLS (se ovenfor) gis «blodfortynnende» medikamenter (antikoagulatia) som reduserer risiko for blodpropp. Marevan må imidlertid ikke brukes under svangerskap (økt risiko for fosterskade ved bruk etter svangerskaps uke 6). Data tyder på at også Plaquenil (hydroksyklorokin) kan ha noe blodpropp beskyttende virkning (og kan redusere nivået av SSA/B antistoff), også under svangerskap (referanse: Sciascia S, 2015).

Mer informasjon om SLE og graviditet her eller kan innhentes ved Nasjonalt kompetansesenter for svangerskap og revmatisk sykdom, Trondheim.

Post partum syndrom (feber-topper, lunge/pleura-smerter, pusteproblemer/dyspne, pleura væske (vann på lungene) + flekkede infiltrater

Katastrofalt antifosfolipid syndrom (CAPS) og svangerskap). CAPS kan debutere under svangerskap og er forbundet med økt risiko for død. Tilstanden kjennetegnes ved rask, dramatisk utvikling (innen mindre enn 1 uke) og at flere organer angripes samtidig (multiorganaffeksjon). For å redde mors liv, kan det i noen tilfelle være nødvendig å gi behandling selv med risiko for å skade fosteret. Uvanlig høye doser av Fragmin eller Klexane, IVIG (intravenøse immunglobuliner), kortikosteroider og/eller Plaquenil kan brukes. Noen gir også plasmautskiftning (plasmaferese).

• Mer om svangerskap og revmatisk sykdom, vennligst les her

Lignende tilstander / differensialdiagnoser

Falsk positive anti-fosfolipid (APL) antistoff-tester (utslag uten at APLS foreligger) forekommer hos opptil 9,4% av friske blodgivere og er dermed ikke sykdomstegn hos alle. Diagnosen antifosfolipid syndrom (APLS) stilles derfor ikke bare basert på blodprøveresultater, og testen skal vise vedvarende forandringer over tid. Falsk negative tester (ingen utslag i testen selv om APLS foreligger) forekommer også, men er sjelden: antistoff mot phosphatidylserin, phosphatidylinositol og prothrombin kan være årsaker i slike tilfeller.

Andre årsaker til venetrombose er mange: Blodsykdommer med blodpropp (koagulopatier): Faktoranalyser. Defekter i trombolysesystemet. Kreft/leukemier sykdommer. Nefrotisk syndrom med proteintap via urin. Arvelige faktorer: kan være aktuelt for Protein S mangel, protein C-mangel, Faktor V Leiden, Protrombin genmutasjon, Hyperhomocysteinemi og MBL-mangel.

Arterietromboser: Atrieflimmer («flimmer»). Myksom. Endokarditt. Kolesterol emboli. Hjerteinfarkt. Dykkersyke (Caissons sykdom). Trombotisk trombocytopenisk purpura/hemolytisk uremisk syndrom (Vaskulitt.no). Hjerneslag hos barn: DaDa-2 (juvenil PAN). TIA / slag

Kombinerte vene- og arterie-blodpropper: Defekt trombolyse (dysfibrinogenemi eller plasminogen aktivator mangel). Homocysteinemi. Myeloproliferative blodsykdommer. Polycytemia vera (hyperviskositet). Paroksymal nocturnal hemoglobinuri.  Waldenstrøms makroglobulinemi. Sigdcelle-sykdom. Vaskulitt-sykdommer. Paradoksal emboli. Kreftsykdom.

Litteratur. Emmi G 2014

Behandling

Ved blodpropper (tromboser) brukes heparin-preparater (injeksjoner), oftest Fragmin eller Klexane. Dosering kan titreres ut fra måling av anti-FXa aktivitet i blodplasma. Overgang til Marevan (INR 2.0-3.0). Ved gjentatte tromboembolier er livslang behandling aktuelt

Forebyggende behandling ved antifosfolipid-antistoff. Ved vedvarende høye utslag i lupus antikoagulant, særlig i kombinasjon med kardiolipin- og beta-2 glykoprotein antistoff (trippel-positiv) foreligger økt risiko for blodpropper. Forebyggende behandling anbefales (Tektonidou MG, 2019, EULAR). Acetylsalisylsyre 75-100mg/dag (Albyl-E, ASA) kan forebygge arterielle embolier (i pulsårer). Mer usikker effekt på venetromboser. ASA hindrer ikke blodpropper hos alle (14% får blodpropp i løpet av 5 år, tross acetylsalisylsyre), men anbefales ved høy risiko og særlig dersom samtidig høy risiko for hjerte-kar sykdommer.

Heparin-preparater (injeksjoner), oftest Fragmin eller Klexane brukes ved spesielt utsatte situasjoner som lange reiser med fly, etter operasjoner og etter fødsler.

Prevensjonsmidler med østrogener (vanlige p-piller) skal ikke brukes ved APLS, fordi blodpropprisikoen øker (referanse: Sammaritano LR, 2014). Gestagen preparater kan vanligvis brukes («minipille», p-stav, hormonspiral, p-sprøyte, nødprevensjon/angrepille). Røking øker blodpropprisiko og kan redusere virkningen av medikamentene

Nyere perorale antikoagulasjonsmidler (Direkte orale antikoagulantia, DOAC). DOAC tabletter (Pradaxa/dabigatran, Xarelto/rivaroksaban, Eliquis/apiksaban og Lixiana/edoksaban) brukes som forebyggende mot blodpropp, men ingen er godkjent for bruk ved antifosfolipidsyndrom. Årsaken er at både studier og rapporter tyder på utilstrekkelig virkning ved antifosfolipidsyndrom i det minste for «trippel positive tilfeller» (pr 2019) (referanse Dufrost V, 2016 og Uthman I, 2019). Ved behov anbefales heller Marevan/warfarin. Tilfeller med nye blodpropper under behandling med DOAC er kjent, også fra Norge (referanse: Johnsen SJA, 2018).

Referanse: TRAS studien (rivaroxaban versus warfarin); Pengo V, 2018

Retningslinjer for behandling

EULAR: Tektonidou, MG, 2019

Litteratur

• Tektonidou MG, 2019 (EULAR-anbefalinger)
• Jackson WG, 2017 (behandling)
• Uthman I, 2019′
• Grans Kompendium i Revmatologi
• Ved samtidig SLE: referanse: Tektonidou M, 2004
• Ved primær APLS (referanse: Abeysekera RA, 2015)

---

• Bindevevssykdommer.no
• Vaskulitt.no
• revmakompendium.no