Definisjon

Antifosfolipid syndrom (APLS) er en autoimmun sykdom som øker risikoen for blodpropper (tromboser) og spontanaborter. og spontanaborter. Dette skyldes at kroppen produserer spesielle antistoffer, kalt antifosfolipid antistoffer, som angriper kroppens egne fosfolipider – viktige fettstoffer som finnes i alle cellemembraner. APLS kan oppstå som en egen sykdom (primært APLS) eller i forbindelse med en annen revmatisk sykdom, oftest systemisk lupus (SLE) (sekundært APLS) (referanse: Petri M, 2021).

Forekomst

APLS er en relativt sjelden sykdom, med omtrent 2 nye tilfeller per 100 000 innbyggere hvert år. Til sammen ses 40-50 tilfeller per 100 000 personer (prevalens). I Norge tilsvarer dette rundt 100 nye tilfeller årlig, og totalt anslås det at 2400 personer har APLS. En stor del, 18-40% av tilfellene, med antifosfolipid syndrom har også systemisk lupus (SLE) (referanser: Koniari I, 2010; Duarte-Garcia A, 2019). Omvendt har 10-30% med SLE (sekundært) APLS. Kvinner rammes oftere enn menn, spesielt ved sekundært APLS i forbindelse med SLE. 

APS-antistoff påvises blant ca. 13% av pasienter med slag, 11% med myokardinfarkt, 9,5% med dyp venetrombose og 6% med  svangerskapskomplikasjoner (referanser: Gomez-Puerta J, Cervera R, 2014). APLS utgjør 5-15% av alle med dyp venøs trombose (DVT).

Symptomer

Mange med APLS har få eller ingen symptomer før komplikasjoner oppstår. Noen kan imidlertid oppleve:

• Hudforandringer: Marmorering av huden (livedo retikularis eller eller livedo racemosa) kan forekomme hos noen med APLS, men er også vanlig hos personer uten sykdommen (referanse: Santos G, 2014).
• Blodpropper (tromboser): Blodpropper er den vanligste komplikasjonen ved APLS. De kan oppstå i både vener (dyp venetrombose) og arterier (hjerneslag, hjerteinfarkt) (referanse: Cervera R, 2002). De fleste (70%) oppstår i vener og er da ofte mindre dramatiske enn når pulsårer/arterier angripes (30%). Blodpropper kan skade ulike organer utenom hjerte og hjerne:
  • Blodpropp i Lunger (lungeemboli) kan kjennetegnes ved plutselige, stikkende smerter i brystet og nedsatt lungefunksjon.
  • Mageområdet: Blodpropp i portal-vene (lever) Budd-Chiaris syndrom, mesentrialvene (tarm).
• Nervesystemet: Hjerneslag 13%, TIA (forbigående) 8%, migrene, hodepine (sinusvenetrombose), papilleødem (øyne), (sinusvenetrombose), transvers myelitt (ryggmarg) (referanse: D’Cruz, DP, 2004; Biggioggero M, Meroini PL, 2010).
• Nyrer: Vevsdød (nekrose) i nyrer, nyrebetennelse, mikroangiopati.
• Spontanaborter: Svangerskapskomplikasjoner er karakteristisk for APS. Vanligst er tidlig eller sent fostertap, for tidlige fødsler, svangerskapsforgiftning (pre-eklampsi, eklampsi). Vennligst se mer om svangerskap ved antiantifosfolipid syndrom i eget avsnitt nedenfor.

Undersøkelse ved antifosfolipid syndrom

Diagnosen APLS stilles basert på en kombinasjon av symptomer, blodprøver og eventuelle andre undersøkelser:

• Sykehistorien: Legen vil spørre om symptomer, tidligere blodpropper og svangerskapskomplikasjoner, samt eventuelle andre sykdommer som kan omfatte hudforandringer (marmorering), blodpropper, svangerskapskomplikasjoner eller tegn til systemisk lupus (SLE).
• Kliniske undersøkelser: Kan innebære vurdering av hud, eventuelle tegn til blodpropper og en generell revmatologisk undersøkelse, spesielt hvis systemisk lupus (SLE) foreligger.
• Blodprøver vil sjekke for antifosfolipid antistoffer, inkludert lupus antikoagulant, anti-kardiolipin antistoffer og anti-beta-2-glykoprotein antistoffer. Testene må gjentas minst to ganger med minst 12 ukers mellomrom for å bekrefte diagnosen. Hvis alle tre tester slår ut, kalles det «trippel-positiv» og indikerer klart økt blodpropprisiko. Andre revmatiske sykdommer hvor antifosfolipid antistoff kan slå ut (men ofte i lavere nivåer/titre) er SLE: 6-80%, Systemisk sklerose: 7-31%, Sjøgrens Syndrom: 2-32%, (Dermato-) myositt: 6-14%. Resultatet av Lupus antikoagulant-tester blir påvirket av «blodfortynnende» medikamenter (antikoagulantia). Marevan, Faktor Xa hemmer (Xarelto, Eliquis) eller Faktor IIa hemmer (Pradaxa) påvirker dermed resultatet og kan medføre falsk positiv lupus antikoagulant. Blodprøven bør (ideelt sett) tas før medikament-start eller minst en uke etter avsluttet behandling (litteratur: Kristoffersen AH, 2019). For å utelukke noen andre årsaker til blodpropp kan supplerende blodundersøkelser vurderes: Protein S mangel, protein C-mangel. Faktor V Leiden, protrombin genmutasjon. hyperhomocysteinemi og MBL-mangel.

Lavt antall blodplater (trombocytopeni) (oftest moderat 75-100.000) foreligger hos 22% -1/3 med APLS (referanse: Petri M, 2021). Blant andre årsaker til trombocytopeni er SLE og Heparin-indusert trombocytopeni.

Urin-stiks undersøkes for å utelukke protein- og spor av blod som ses ved SLE og andre sykdommer med nyrebetennelse.

Diagnosen antifosfolipid syndrom

Kriterier som kan brukes for diagnosen (Sapporo/Sydney kriterier 2006) (1+2);

1. Klinisk:
   1. Vaskulær blodpropp (trombose) (venøs- 32%) eller arteriell
   2. Eller spontanabort (8%) (etter minst 10 ukers svangerskap eller mindre enn 34 ukers graviditet ved (pre-)eklampsi/placenta-insuffisiens) eller minst tre uforklarlige spontanaborter før 10 ukers svangerskap
2. Serum-antistoff mot fosfolipider(kardiolipin/beta2 glykoprotein/lupus antikoagulant) i medium-høye titere IgG eller IgM målt i signifikant positive titere ved minst to anledninger med minst 12 ukers avstand de siste 5 år.

Mer om kriterier her (medicalcriteria.com)

Svangerskap ved antifosfolipid syndrom

Risikosvangerskap. Pasienter med APLS følges opp som «risikosvangerskap» der gynekolog/fødselslege og hematolog (blodsykdommer). Ved sekundært APLS (hvis også SLE, Sjøgrens eller annen revmatisk sykdom foreligger) samarbeider en med revmatolog. Lupus antikoagulant, kardiolipin antistoff og beta-2 glykoprotein (se mer under «blodprøver» ovenfor) øker risikoen for blodpropp (trombose) og komplikasjoner relatert til graviditet uavhengig av om revmatisk sykdom foreligger eller ikke. Personer med høye nivåer av antistoffene, særlig lupus antikoagulant eller ved forekomst av alle tre antistoff (trippel positive), er mest utsatt. Man kan dele disse antistoffene i IgG og IgM antistoff, hvorav høye nivå av IgG antistoff anses er av større betydning enn IgM nivå og høye nivå er verre enn lave nivå.

Risiko for blodpropp (tromboemboli) i er uansett økt i svangerskap og i ukene etter fødsel. Den gravide kan få blodpropp (tromboembolier) som dyp venetrombose (DVT), lungeemboli eller slag. Fosteret kan rammes via blodpropper i morkaken (placenta) og dermed økt risiko for abort eller dødfødsel. Spontanabort defineres ved fostertap før svangerskapsuke 22, mens senere fostertap betegnes som fosterdød. Ved APLS (se ovenfor) gis «blodfortynnende» medikamenter (antikoagulantia) som reduserer risiko for blodpropp. Lavmolekylært heparin (Fragmin) gis alene eller kombineres i noen tilfeller med acetylsalisylsyre. Marevan må imidlertid ikke brukes under svangerskap (økt risiko for fosterskade ved bruk etter svangerskaps uke 6). Data tyder på at også Plaquenil (hydroksyklorokin) kan ha noe blodpropp beskyttende virkning (og kan redusere nivået av SSA/B antistoff), også under svangerskap (referanse: Sciascia S, 2015).

Mer informasjon om SLE og graviditet her eller kan innhentes ved Nasjonalt kompetansesenter for svangerskap og revmatisk sykdom, Trondheim.

Post partum syndrom (feber-topper, lunge/pleura-smerter, pusteproblemer/dyspne, pleura væske (vann på lungene) + flekkede infiltrater

Katastrofalt antifosfolipid syndrom (CAPS) og svangerskap. CAPS kan debutere under svangerskap og er forbundet med økt risiko for død. Tilstanden kjennetegnes ved rask, dramatisk utvikling (innen mindre enn 1 uke) og at flere organer angripes samtidig (multiorganaffeksjon). For å redde mors liv, kan det i noen tilfelle være nødvendig å gi behandling selv med risiko for å skade fosteret. Uvanlig høye doser av Fragmin eller Klexane, IVIG (intravenøse immunglobuliner), kortikosteroider og/eller Plaquenil kan brukes. Noen gir også plasmautskiftning (plasmaferese).

• Mer om svangerskap og revmatisk sykdom, vennligst les her

Lignende tilstander / differensialdiagnoser

Falsk positive anti-fosfolipid (APL) antistoff-tester (utslag uten at APLS foreligger) forekommer hos opptil 9,4% av friske blodgivere og er dermed ikke sykdomstegn hos alle. Diagnosen antifosfolipid syndrom (APLS) stilles derfor ikke bare basert på blodprøveresultater, og testen skal vise vedvarende forandringer over tid. Falsk negative tester (ingen utslag i testen selv om APLS foreligger) forekommer også, men er sjelden: antistoff mot phosphatidylserin, phosphatidylinositol og prothrombin kan være årsaker i slike tilfeller.

Andre årsaker til venetrombose er mange: Blodsykdommer med blodpropp (koagulopatier): Faktoranalyser. Defekter i trombolysesystemet. Kreft/leukemier sykdommer. Nefrotisk syndrom med proteintap via urin. Arvelige faktorer: kan være aktuelt for Protein S mangel, protein C-mangel, Faktor V Leiden, Protrombin genmutasjon, Hyperhomocysteinemi og MBL-mangel.

Arterietromboser: Atrieflimmer («flimmer»). Myksom. Endokarditt. Kolesterol emboli. Hjerteinfarkt. Dykkersyke (Caissons sykdom). Trombotisk trombocytopenisk purpura/hemolytisk uremisk syndrom (Vaskulitt.no). Hjerneslag hos barn: DaDa-2 (juvenil PAN). TIA / slag

Kombinerte vene- og arterie-blodpropper: Defekt trombolyse (dysfibrinogenemi eller plasminogen aktivator mangel). Homocysteinemi. Myeloproliferative blodsykdommer. Polycytemia vera (hyperviskositet). Paroksymal nocturnal hemoglobinuri.  Waldenstrøms makroglobulinemi. Sigdcelle-sykdom. Vaskulitt-sykdommer. Paradoksal emboli. Kreftsykdom.

Litteratur. Emmi G 2014

Behandling

Behandlingen av APLS avhenger av symptomene og risikoen for komplikasjoner.

Blodproppbehandling: Ved blodpropp brukes blodfortynnende medisiner (antikoagulantia) som Fragmin eller Klexane. Dosering kan titreres ut fra måling av anti-FXa aktivitet i blodplasma. Overgang til Marevan (INR 2.0-3.0). Ved gjentatte tromboembolier er livslang behandling aktuelt. Nyere perorale antikoagulasjonsmidler (Direkte orale antikoagulantia, DOAC): DOAC tabletter (Pradaxa/dabigatran, Xarelto/rivaroksaban, Eliquis/apiksaban og Lixiana/edoksaban) er ikke godkjent for bruk ved antifosfolipidsyndrom. Årsaken er utilstrekkelig virkning ved antifosfolipidsyndrom i det minste for «trippel positive tilfeller» (referanse Dufrost V, 2016; Uthman I, 2019). Tilfeller med nye blodpropper under behandling med DOAC er kjent, også fra Norge (referanse: Johnsen SJA, 2018).

Forebyggende behandling: Personer med høy risiko for blodpropp ( f. eks. vedvarende høye utslag i lupus antikoagulant, særlig i kombinasjon med kardiolipin- og beta-2 glykoprotein antistoff (trippel-positiv)) kan få forebyggende behandling med acetylsalisylsyre (f. eks. Albyl-E 75 mg/dag), Plaquenil eller lavdose Fragmin eller Klexane (referanse: Tektonidou MG, 2019, EULAR) (referanse: Petri M, 2021). Fragmin eller Klexane brukes også ved spesielt utsatte situasjoner som lange reiser med fly, etter operasjoner og etter fødsler.

Svangerskap: Gravide med APLS trenger tett oppfølging og behandling med blodfortynnende medisiner for å redusere risikoen for komplikasjoner.

Katastrofalt APL-syndrom (CAPS): CAPS krever intensivbehandling med høye doser blodfortynnende, kortikosteroider intravenøst og eventuelt plasmautskiftning (se eget avsnitt om CAPS nedenfor).

Annet: Prevensjonsmidler med østrogener (vanlige p-piller) skal ikke brukes ved APLS, fordi blodpropprisikoen øker (referanse: Sammaritano LR, 2014). Gestagen-preparater kan vanligvis brukes («minipille», p-stav, hormonspiral, p-sprøyte, nødprevensjon/angrepille). Røking øker også blodpropprisikoen og kan redusere virkningen av de blodfortynnende medikamentene. Lavt antall blodplater (trombocytopeni) kan behandles med kortikosteroider (prednisolon), hvis alvorlighetsgrad tilsier det. Ved manglende behandlingseffekt kan intravenøst immunglobulin (IVIG) og/eller rituksimab suppleres (referanse: Petri M, 2021).

Referanse: TRAS studien (rivaroxaban versus warfarin); Pengo V, 2018

Katastrofalt apL-syndrom (CAPS)

CAPS kjennetegnes ved rask, dramatisk utvikling (innen mindre enn en uke) og blodpropper oppstår i flere organer samtidig (multiorganaffeksjon). Katastrofalt APL-syndrom (CAPS) kalles også Ashersons syndrom og er en alvorlig komplikasjon til APLS.

Kriterier for CAPS (sikker CAPS: alle 4 punkter, 3 punkter: sannsynlig CAPS (referanse: Ascherson R, 2003):

1. Tre eller flere organer involvert (nyre: s-kreatinin mer enn 50% økt som tegn på nyresvikt. Blodtrykk over 180/100 mmHg og/eller proteinuri).
2. Utvikling (raskt) over mindre enn en uke.
3. Histologisk (vevsprøve) ses vaskulitt i små blodårer med okklusjon (blodpropp) i minst ett organ.
4. Lupus antikoagulant eller anti-kardiolipin antistoff påvises i blodet.

Behandling av CAPSr foregår vanligvis på en intensivavdeling. Klassisk «trippelbehandling» består av 1) Metyl-prednisolon (Solu-Medrol) intravenøst, 2) «blodfortynnende» legemidler (antikoagulasjon med heparin og senere Marevan) + 2). 3) I noen tilfeller gjøres også plasmaferese (plasmautskiftning) eller det gis intravenøs immunglobulin (IVIG). Behandlingen har bedret prognosen, men likevel er det mange som ikke har tilstrekkelig effekt. Alternativer er da rituksimab, cyclofosfamid (Sendoxan) og frossent plasma. Eculizumab er utprøvende behandling som har vist seg lovende i flere tilfeller (referanse: Petri M, 2021).

Prognose ved CAPS: Alvorlig tilstand. Tidligere var dødsfall rapportert hos nær 50%, men nyere behandling har klart å bedre prognosen.

Litteratur (CAPS): Aquiar CL 2013

Retningslinjer for behandling

EULAR: Tektonidou, MG, 2019

Litteratur

• Petri M, 2021
• Tektonidou MG, 2019 (EULAR-anbefalinger)
• Jackson WG, 2017 (behandling)
• Uthman I, 2019′
• Tektonidou M, 2004 (samtidig SLE) 
• Abeysekera RA, 2015 (primær APLS)
• Grans Kompendium i Revmatologi

---

• Bindevevssykdommer.no
• Vaskulitt.no
• revmakompendium.no