🟢Mitokondriesykdommer: Kort forklart

Mitokondriesykdommer er en gruppe sjeldne, som oftest arvelige sykdommer som påvirker kroppens energiomsetning. Mitokondrierer små organeller inne i cellene som omdanner energi fra næringsstoffer til adenosintrifosfat (ATP), cellenes viktigste energibærer. Når mitokondriene fungerer dårlig, kan cellene få redusert energiproduksjon og forstyrrelser i flere viktige celleprosesser (Gorman GS et al., 2016; Ng YS et al., 2021).

Organer med høyt energibehov rammes oftest. Dette gjelder særlig skjelettmuskler, hjerne, hjerte, øyne og hørselsorgan. Symptomene varierer derfor mye fra person til person. Noen har hovedsakelig muskelsvakhet, mens andre også får symptomer fra nervesystemet eller andre organer.

Årsak og arvelighet

Primære mitokondriesykdommer skyldes sykdomsgivende genforandringer (mutasjoner) i enten mitokondrie-DNA (mtDNA) eller i gener i cellekjernen som styrer mitokondrienes funksjon. Mutasjonene er vanligvis medfødte og kan være arvet eller ha oppstått spontant (de novo) (Gorman GS et al., 2016).

Ved sykdommer forårsaket av mtDNA-mutasjoner kan en person ha både normalt og mutert mitokondrie-DNA i samme celle (heteroplasmi). Mengden mutert mtDNA påvirker ofte når sykdommen debuterer og hvor alvorlig den blir.

Mutasjonene skyldes genetiske forandringer som enten er arvet eller oppstår spontant. Infeksjoner, faste, anestesi eller enkelte legemidler kan imidlertid utløse symptomer hos personer med en underliggende mitokondriesykdom.

Mitokondrie-DNA arves nesten alltid fra mor. Dersom sykdommen skyldes mutasjoner i gener i cellekjernen, kan arvegangen være dominant, recessiv eller X-bundet, avhengig av hvilket gen som er påvirket.

Mitokondriesykdommer må skilles fra sekundær mitokondriedysfunksjon, som kan forekomme ved andre sykdommer, blant annet enkelte muskelsykdommer, nevrodegenerative sykdommer og autoimmune sykdommer. Ved slike tilstander er mitokondriene påvirket som en følge av sykdommen og ikke den primære årsaken (Viscomi C & Zeviani M., 2020).

Forekomst

Mitokondriesykdommer er samlet sett blant de vanligste gruppene av sjeldne arvelige stoffskiftesykdommer. Forekomsten av klinisk sykdom er anslått til omkring 1:4300–5000 personer, men tallene varierer avhengig av hvilke sykdomsformer som inkluderes. Sykdommene kan debutere både i barne- og voksen alder (Gorman GS et al., 2016; Ng YS et al., 2021).

Det er beregnet at 1:10.000 barn i Sverige utvikler mitokondriesykdom før skolealder (referanse: Darin N, 2001).

Primære mitokondriemyopatier omtales spesielt her, fordi muskelsymptomer er en vanlig manifestasjon og fordi disse sykdommene ofte møter klinikeren som nevromuskulære tilstander.

Sekundær mitokondriedysfunksjon forekommer ved mange sykdommer, inkludert nevrodegenerative sykdommer, muskeldystrofier, inflammatoriske muskelsykdommer, systemiske bindevevssykdommer, vaskulitter og ved aldring (referanse: Witte ME, 2010; Russel J, 2016).

Symptomer

Symptomene avhenger av hvilke organer som har størst energibehov og derfor rammes mest. Noen har milde symptomer gjennom hele livet, mens andre utvikler alvorlig sykdom allerede i barnealderen. Vanlige symptomer er:

• Muskelsvakhet
• Rask trettbarhet ved fysisk aktivitet
• Redusert utholdenhet
• Muskelsmerter
• Hengende øyelokk (ptose)
• Dobbeltsyn eller nedsatt øyebevegelighet
• Hørselstap
• Migrene eller epilepsi
• Diabetes
• Hjerterytmeforstyrrelser eller hjertesvikt

Andre manifestasjoner kan være laktacidose, vekstforstyrrelser og hormonforstyrrelser.

Hos enkelte kan sykdommen føre til episoder med alvorlig muskelnedbrytning (rabdomyolyse), ofte utløst av fysisk anstrengelse eller infeksjoner (Nance JR & Mammen AL., 2015).

Barn med alvorlige former kan ha forsinket motorisk utvikling, spisevansker, dårlig vekst, epilepsi, balanseproblemer (ataksi), syns- eller hørselsnedsettelse og påvirkning av hjerte eller pustemuskler (de Barcelos IP et al., 2020).

Det finnes mange ulike former for mitokondriesykdom. Noen av de mest kjente er:

• Kronisk progressiv ekstern oftalmoplegi (CPEO): gradvis svekkelse av øyemusklene med hengende øyelokk og redusert øyebevegelighet.
• Kearns–Sayre syndrom (KSS): CPEO kombinert med netthinnesykdom og hjerterytmeforstyrrelser.
• KMELAS: mitokondriesykdom med slaglignende episoder, epilepsi, hodepine og muskelsvakhet.
• MERRF: kjennetegnes av epilepsi, muskelrykninger (myoklonus), ataksi og muskelsvakhet.
• Leber hereditær optikusnevropati (LHON): gir raskt synstap, oftest hos unge voksne.

Symptomene på mitokondriesykdom kan være vanskelige å oppdage i tidlig fase. Muskelsmerter, kortpustethet, utmattelse og tretthet etter anstrengelse forbindes ikke alltid med sykdom. Mer spesifikke tegn kan være:

Nukleære genfeil og spesielle former

• Leigh syndrom, subakutt skleroserende encefalopati: Begynner oftest i slutten av første leveår, men sykdomsdebut er sett også blant voksne
• TK2 mangel / Mitokondriell DNA-tap Syndrome 2: Tre hovedformer: 1) spebarn-debut med muskelsvikt og tidlig død på grunn av svikt i puste-muskler. 2) Start i barnealder mellom 1 og 12 år med svakhet i skuldre, nakke og hofter, men også økende pustebesvær. 3) Start etter 12 års alder med svelge og talevansker og generell muskelsvakhet.
• CoQ10-mangel: Primær coenzym Q10 (CoQ10) mangel: Flere mulige forløp. Hjernen angripes, slik at kramper, uregelmessige bevegelser (ataksi) og stramme muskler (spastisitet) oppstår. Nyresykdom i form av nefrotisk syndrom som ikke reagerer på steroid-behandling. Muskulær svakhet og intoleranse for trening.
• POLG-relaterte sykdommer
• MNGIE: Gastrointestinal pseudo-obstruksjon, neuropati

🔵 Hvordan stilles diagnosen? Undersøkelser

Diagnosen bygger på en kombinasjon av sykehistorie, klinisk undersøkelse, genetiske analyser og utvalgte laboratorie- og bildeundersøkelser.

• Sykehistorie: Legen kartlegger symptomer, når de startet, hvordan sykdommen har utviklet seg og om lignende sykdom finnes i familien. Symptomer fra flere organsystemer kan gi mistanke om mitokondriesykdom.
• Klinisk undersøkelse: Legen vurderer blant annet musklenes styrke, balanse, reflekser, øyebevegelser, hjertefunksjon og tegn på påvirkning av andre organer.r.
• Blodprøver: Blodprøver brukes først og fremst for å utelukke andre sykdommer. Kreatin kinase (CK) kan være forhøyet, men er ofte normal. Laktat kan være forhøyet hos noen, men normale verdier utelukker ikke sykdommen. Andre aktuelle prøver omfatter lever- og nyrefunksjon, blodsukker og stoffskifteprøver (de Barcelos IP et al., 2020).
• Genetisk testing: Genetisk testing er i dag den viktigste undersøkelsen ved mistanke om mitokondriesykdom. Analyse av mitokondrie-DNA og gener i cellekjernen kan ofte bekrefte diagnosen uten behov for muskelbiopsi (Ng YS et al., 2021).
• Bildediagnostikk: MR av hjernen eller musklene kan være nyttig dersom sykdommen påvirker nervesystemet eller muskulaturen. EKG og ultralyd av hjertet utføres ofte fordi enkelte former kan påvirke hjertemuskelen eller hjerterytmen.
• Muskelvevsprøve (biopsi): Muskelbiopsi brukes i dag sjeldnere enn tidligere, men kan fortsatt være nyttig dersom genetiske analyser ikke gir svar eller ved mistanke om bestemte muskelsykdommer. Vevsprøven kan vise karakteristiske forandringer, blant annet såkalte «ragged-red fibres», som skyldes opphopning av unormale mitokondrier i muskelfibrene (Pfeffer G, 2011: de Barcelos IP, 2020).

Lignende tilstander (differensialdiagnoser)

Flere sykdommer kan gi symptomer som ligner mitokondriesykdom. Legen må derfor utelukke andre årsaker til muskelsvakhet og redusert utholdenhet. De viktigste differensialdiagnosene er:

• Amyotrofisk lateralsklerose (ALS), multippel sklerose (MS): Nevrologisk sykdom som angriper nerveceller som styrer muskler.
• Endokrine myopatier (hypothyreose, hyperthyreose med fl.)
• Legemiddelinduserte myopatier
• Metabolske muskelsykdommer, for eksempel McArdles sykdom og fettsyreoksidasjonsdefekter, som kan gi muskelsmerter og rabdomyolyse ved fysisk aktivitet.
• Multippel sklerose (MS) og enkelte andre nevrologiske sykdommer som kan angripe hjernen og ryggmargen.
• Muskeldystrofi: Arvelige muskelsykdommer som fører til gradvis muskelsvinn, f. eks Duchenne muskledystrofi. CK ofte forhøyet i blodprøve, EMG, biopsi.
• Myastenia gravis: Nervesykdom som forårsaker muskelsvakhet. Gir trettbarhet og muskelsvakhet, særlig i øye-, ansikts- og svelgmuskler.
• Myositt (inflammatoriske muskelsykdommer), juvenil dermatomyositt (barn): Betennelse i musklene. Kan gi muskelsvakhet og forhøyet kreatin kinase (CK), men kjennetegnes ofte av betennelsesforandringer på MR og muskelbiopsi. Kreatin kinase (CK) er oftest høyere og ANA (med undergrupper) i blodprøve.

En kombinasjon av sykehistorie, kliniske funn, genetiske analyser og eventuelt muskelbiopsi gjør det som regel mulig å stille riktig diagnose.

💊Behandling

Det finnes foreløpig ingen behandling som kan helbrede de fleste mitokondriesykdommer. Behandlingen har derfor som mål å redusere symptomer, forebygge komplikasjoner og bevare funksjon og livskvalitet (Viscomi C & Zeviani M., 2020; Ng YS et al., 2021).

Fysisk aktivitet: Regelmessig, tilpasset fysisk aktivitet anbefales for de fleste. Både utholdenhets- og lett styrketrening kan forbedre kondisjon, muskelfunksjon og livskvalitet når treningen tilpasses den enkeltes kapasitet. Overbelastning bør unngås.

Behandling av komplikasjoner: Symptomer fra ulike organer behandles etter vanlige medisinske prinsipper. Dette kan omfatte behandling av diabetes, epilepsi, hjerterytmeforstyrrelser, hjertesvikt, hørselstap eller synsproblemer. Noen trenger fysioterapi, ergoterapi eller logoped.

Kosttilskudd: Koenzym Q10, riboflavin (vitamin B2) og L-karnitin brukes hos enkelte pasienter. Enkelte har nytte av slik behandling, særlig ved spesifikke genetiske sykdomsformer, men den vitenskapelige dokumentasjonen er begrenset for de fleste pasienter (Viscomi C & Zeviani M., 2020).

Nye behandlingsmuligheter

For noen få, sjeldne mitokondriesykdommer finnes det nå målrettet behandling.

Idebenon kan bedre synsfunksjonen hos enkelte pasienter med LHON, særlig dersom behandling startes tidlig.

TK2-mangel: Nukleosidbehandling med deoksycytidin og deoksytymidin har vist lovende effekt ved TK2-mangel, spesielt når behandlingen startes tidlig. (Domínguez-González C et al., 2019).

Genterapi: Genterapi med mitokondrierettet behandling er under utvikling, og enkelte strategier har vist lovende resultater ved spesifikke mutasjoner, særlig LHON

Det forskes også på mer genterapi, mitokondrie-rettede legemidler og andre former for persontilpasset behandling. De fleste av disse metodene er fortsatt under utprøving og inngår foreløpig ikke i standard behandling (Viscomi C & Zeviani M., 2020).

---

Oppfølging

Personer med mitokondriesykdom følges vanligvis opp av spesialister innen nevrologi eller klinisk genetikk, ofte i samarbeid med fysioterapeut og andre faggrupper.

Fordi sykdommen kan påvirke flere organer, er regelmessige kontroller viktige. Avhengig av sykdomstype kan det være aktuelt med undersøkelser av hjerte, syn, hørsel, lungefunksjon og stoffskifte.

---

Prognose

Forløpet varierer betydelig mellom de ulike mitokondriesykdommene. Noen har milde symptomer gjennom hele livet, mens andre utvikler alvorlig sykdom med påvirkning av flere organer.

Hos mange utvikler sykdommen seg langsomt over mange år. Tidlig diagnose, regelmessig oppfølging og behandling av komplikasjoner kan bidra til bedre funksjon, høyere livskvalitet og redusert risiko for alvorlige følgetilstander (Gorman GS et al., 2016; Ng YS et al., 2021).

Litteratur

• Ng YS et al., 2021
• de Barcelos IP, 2020
• Parikh S, 2017
• Gorman GS et al., 2016
• Bindoff L, 2015 (Norsk)
• Pfeffer G, 2011
• Koenig MK, 2011

---

• Bindevevssykdommer.no
• Vaskulitt.no
• Grans Kompendium i Revmatologi (for leger i spesialisering)