Definisjon

Autoinflammatoriske sykdommer mistenkes hos barn og unge med gjentatte episoder med feber uten at infeksjon blir påvist (Periodiske Febersyndromer). Utenom feber foreligger ofte ulike symptomer eller en kombinasjon av følgende: smerter i hals, mage-området, ledd og muskler, hodepine, utslett og hovne lymfeknuter. Sår i munn og slimhinner, samt utmattelse er også vanlig.

Blodprøver viser høye betennelsesprøver som CRP og Senkningsreaksjon (SR) i forbindelse med feber.

Feber-syndromene har fellestrekk med autoimmune bindevevssykdommer og vaskulitter fordi immunsystemet angriper eget vev med revmatisk betennelse (inflammasjon) som resultat.

Genetisk årsak

En vesentlig forskjell er at autoinflammatoriske feber-sykdommer oftest skyldes en mutasjon (varig endring) i ett enkelt gen (arvestoff). Ett unntak av PFAPA (og Stills sykdom og systemisk JIA) der flere gen er involvert. De skilles også fra primær immunsvikt som medfører hyppige infeksjoner fra barnealder. Autoinflammatoriske sykdommer begynner vanligvis blant små barn.

Forekomst

Alle de periodiske febersyndromene / autoinflammatoriske sykdommene defineres som  sjeldne sykdommer.

Immunsystemet og sykdomsmekanismene

En viktig del av immunsystemet utvikles mens vi vokser og blir eldre og kalles ervervet («acquired») immunsystem. Denne delen kan “huske” fremmede proteiner og andre stoffer (antigen) som vi har vært i kontakt med og kan bekjempe dem dersom det er nødvendig. Viktige aktører er de hvite blodlegemene (særlig lymfocyttene) som kan ødelegge skadelige substanser.

Vi har også et medfødt immunsystem (innate). Dette fungerer også via hvite blodlegemer, men mest i form av granulocytter og monocytter.

• Årsaken til de autoinflammatoriske feber-sykdommene er at det medfødte (innate) immunsystemet mangler bremsende mekanismer og dermed overreagerer
• Reaksjonene kommer selv om kroppen aldri har vært i kontakt med fremmede antigen (bakterier, virus, annet). Man vet at mange har genetiske mutasjoner (arvelige forandringer) i molekyler som regulerer denne medfødte immunresponsen, men mye informasjon om sykdomsmekanismene er likevel ukjente

Symptomer

Autoinflammatoriske febersykdommer kjennetegnes ved debut i barnealder, selv om Familiær middelhavsfeber (FMF) og TRAPS kan debutere senere.

Typisk begynner symptomene brått:

• Episoder med kraftig revmatisk betennelse
  • Høy feber som kommer og går
  • Utslett
  • Leddhevelser / artritt
  • Leddsmerter hos barn kan i likhet med leddhevelser/artritt ha mange årsaker, vennligst se her
  • Høye betennelsesprøver i blod (CRP, SR) under feberanfall
• Sykdommene (særlig Familiær middelhavsfeber, FMF) kan over år føre til AA-amyloidose i mange viktige organer (oftest nyrer) dersom den ikke behandles. PFAPA er mindre skadelig og forsvinner eller blir mye bedre innen voksen alder

Det fins mange autoinflammatoriske sykdommer. De kan oppstå hos ungdom og voksne (se Familiær middelhavsfeber (FMF) og TRAPS), men vanligst blant små barn:

• Vanligste alder <5 år ved debut
• Ikke særlig arvelige
• De kan deles inn i ulike sykdommer

Ulik feber anamnese kan gjøre det lettere å diagnostisere de enkelte sykdommene:

• Familiær middelhavsfeber (FMF)  har kortest febervarighet (2-3 dager)
• TRAPS  lengst varende feberanfall (15 dager ved alvorlig form, 5-9 dager mild form)
• HIDS Hyper Ig-D assosiert syndrom (Mevalonat kinase sykdom) Svært regelmessig feber, men brått stigende temperatur
• PFAPA har regelmessige feberanfall med noen dager varighet og blir mindre plagsom (lavere feber, mindre symptomer) senere i oppveksten

• Blodprøver
  • Senkningsreaksjon (SR) og CRP stiger ved feber, lett leukocytose (økt antall hvite blodlegemer)
• Ingen infeksjon

Symptomer og diagnoser

• Artritt (leddbetennelser): PAPA, Blau syndrom
• Artritt + interstitiell lungesykdom, ofte lungeblødning: COPA
• Behcets-lignende (sår i slimhinner): A20 protein haplo-insuffisiens (Referanse Zhou Q, 2015)
• MAS (makrofag aktiveringssyndrom): Monogeniske (arvelige) tilfeller, NLRC4 inflammasom mutasjon mediert
• Pannikulitt (fettvev med nekroser): CANDLE
• Pustuløs psoriasis: DIRA, DITRA
• Urticariell vaskulitt: FCAS, Muckle-Wells, CINCA
• Vaskulitt og lungesykdom: SAVI

Diagnose

• Sykehistorie
• Symptomer
• Genetisk testing (ikke mulig for alle typer)
  • Aktuelle tester er oppfør her (Genetikkportalen.no)

Komplikasjon

AA-Amyloidose (særlig ved FMF)

Debut hos (små) barn

• Blau syndrom (Juvenil sarkoidose?)

• Kryopyrin assosierte periodiske syndromer (CAPS) / Kryopyrin assosiert periodiske febersyndromer

  • Tre sykdommer med like kliniske trekk er de interleukin-1-assosierte, autoinflammatoriske sykdommene:

  • Familiær kulde autoinflammatorisk syndrom (FCAS):

    • Utvikles første leveår
    • Symptomer:
      • Kulde fra klimaanlegg eller kaldt klima fører regelmessig til systemisk inflammatorisk reaksjon med feber
      • Kulde Urtikaria (ca. 7 timer etter kuldeeksponering)
      • Konjunktival rødhet (på øyet)
      • Betydelige leddsmerter
      • Leukocytose opp til 30.000 (etter ca. 10 timer)
      • Episodene går gradvis over etter 24 timer

  • Muckle-Wells syndrom (MWS):

    • Symptomer:
      • Intermitterende (varierende) feber-episoder
      • Hodepine
      • Urticaria (engelsk: hives)
      • Artralgi eller artritt
      • Progressivt sensorisk  hørselstap

  • Neonatal-Onset Multisystem Inflammatory Disease (NOMID) = Chronic Infantile Neurological Cutaneous Articular Syndrome (CINCA).

    • Symptomer
      • Urticaria («elveblest»)
      • Feber
      • Redusert vekst
      • Påfallende ansiktstrekk
      • Kronisk alvorlig forløp med meningitt
      • Utvikling av skade på hjerne og øyne

• DIRA

  • Steril (ikke bakterier eller annen infeksjon) multifokal osteomyelitt med periostitt og pustulose. ”deficiency of the interleukin-1-receptor antagonist” (DIRA)

• Syklisk nøytropeni (hos barn)

  • Adult (voksen) form forekommer

• HIDS (Hyper IgD syndrom) (Mevalonatkinase-mangel sykdom)

  • Oppkast. Splenomegali (stor milt). Lymfeknuter er hovne på halsen, stomatitt (sår i munnen) eller faryngitt/tonsilitt (sår i halsen) og påvirket allmenntilstand. Magesmerter.

• PFAPA

  • Starter hos barn under 5 års alder. Sårhet i hals, noen ganger med sår.

Febersyndromer som kan debutere blant (unge) voksne (men oftest blant barn)

• Familiær middelhavsfeber (FMF) E85.0.

  • Debuterer blant barn og unge voksne <20 år

• TRAPS (Tumor-nekrose-faktor reseptor-assosiert periodisk syndrom)

  • Debut blant barn og en sjelden gang debut hos (unge) voksne

• Adult onset Syklisk neutropeni

  • En autoimmun sykdom som er relatert til cytotoksiske (celle-skadelige) lymfocytter, assosiert med klonal proliferasjon av CD56+ store granulære lymfocytter. Behandling er immunsuppresjon. Minner om cyklisk nøytropeni hos barn som imidlertid debuterer i første leveåret. Assosiert med LGL-syndrom 

Noen mener at også Behcets syndrom tilhører de autoinflammatoriske sykdommene, selv om sykdommen oftest klassifiseres blant systemiske vaskulitter.

Mer info om de ulike autoinflammatoriske sykdommer (Periodiske Febersyndromer) på hver diagnose:

• Blau Syndrom
• CANDLE
• CAPS
• COPA
• CRMO
• DaDa2 (tidligere juvenil PAN)
• DIRA
• DITRA
• FCAS
• Familiær middelhavsfeber (FMF)
• HIDS (Hyper IgD-syndrom)
• MKM (Mevalonatkinasemangel) (se HIDS)
• Muckle-Wells (MWS)
• NLRC4 inflammasom mutasjon
• NOMID
• PAPA
• PFAPA
• SAVI (STING-assosiert vaskulopati med begynnelse i barndom)
• Syklisk neutropeni syndrom
• TRAPS

Litteratur

• Lidar M, 2017
• Ter Haar NM, 2019
• Grans Kompendium i Revmatologi

---

• Du kan søke på sjeldne sykdommer via Orphanet  (som også har en norsk informasjonsside)
• Periodiske febersyndromer på Wikipedia her
• Mer om autoinflammatoriske sykdommer finner du også på NOMID Alliance (på engelsk)

---

• Bindevevssykdommer.no
• Vaskulitt.no
• revmakompendium.no