Definisjon

Periodiske febersyndromer kalles også autoinflammatoriske sykdommer. Dette er sjeldne tilstander, men som mistenkes hos barn og unge med gjentatte episoder med feber over måneder-år, uten at infeksjon blir påvist. Mange får feberepisoder for eksempel månedlig med ganske like lange feberfrie perioder i mellom. I tillegg er smerter i halsen, sår i munnen, mage-området, ledd- og muskler, hodepine, utslett og hovne lymfeknuter, samt uvanlig utmattelse er også vanlig. Forhøyede betennelsesprøver (CRP, SR) under anfall er typisk. Debutalder, feber-varighet og andre symptomer, samt genetiske analyser skiller de enkelte tilstandene (se nedenfor). Feber-syndromene er forskjellige fra autoimmune bindevevssykdommer og vaskulitter, men felles er at immunsystemet angriper eget vev med revmatisk betennelse (inflammasjon) som resultat. Det finnes effektiv behandling mot flere av tilstandene.

Sykdomsårsak

En vesentlig forskjell fra mange andre revmatiske sykdommer er at autoinflammatoriske feber-sykdommer oftest skyldes en mutasjon (varig endring) i ett enkelt gen (arvestoff). Unntak er PFAPA (og Stills sykdom/ systemisk JIA) der flere gener er involvert. Likevel er mye informasjon om sykdomsmekanismene er ukjente. På grunn av mutasjonen mangler det medfødte (innate) immunsystemet bremsende mekanismer. Reaksjonene kommer selv om kroppen aldri har vært i kontakt med fremmede bakterier, virus, legemidler eller andre stoff. Sykdommene skilles også fra primær immunsvikt som medfører feber i forbindelse med hyppige infeksjoner fra barnealder.

Forekomst

Autoinflammatoriske sykdommer begynner vanligvis blant små barn, men noen får diagnosen først i ungdoms- eller voksen alder. Alle de periodiske febersyndromene / autoinflammatoriske sykdommene defineres som sjeldne sykdommer. Familiær Middelhavsfeber (FMF, se nedenfor) er på verdensbasis den vanligste monogene autoinflammatoriske sykdommen, men mindre 1% er av Vest-Europeisk avstamming (referanse: Mortensen SB, 2020). I tidligere barnealder regnes «periodisk feber, aftøs stomatitt, pharyngitt of adenopati syndrom» (PFAPA, se nedenfor) som det vanligste periodiske febersyndromet (referanse: Rigante D, 2009). 

Symptomer

Autoinflammatoriske febersykdommer kjennetegnes ved debut i tidlige barnealder, selv om familiær middelhavsfeber (FMF) og TRAPS kan debutere senere. Typisk begynner symptomene brått:

• Episoder med feber og kraftig revmatisk betennelse: høy feber som kommer og går, slitenhet, halssmerter, utslett og leddhevelser / artritt.

Det fins mange forskjellige autoinflammatoriske sykdommer som har sine egne genetiske årsaker (mutasjoner) og kjennetegn (se mer nedenfor). Felles er at de kan oppstår vanligst blant små barn eller hos ungdom. Vanligste alder ved debut er under fem år. De er, tross genetisk årsak, ikke særlig arvelige.

Feberanfall

• Familiær middelhavsfeber (FMF)  har kortest febervarighet (2-3 dager) med uregelmessig lange perioder imellom.
• TRAPS  lengst varende feberanfall (nesten tre uker ved alvorlig form, 5-9 dager mild form)
• HIDS Hyper Ig-D assosiert syndrom (Mevalonat kinase sykdom) Svært regelmessig feber, men brått stigende temperatur
• PFAPA har ganske regelmessige feberanfall (hver 2-4 uke) med 4-6 dagers varighet og blir mindre plagsom (lavere feber, mindre symptomer) senere i oppveksten.

• Blodprøver
  • Senkningsreaksjon (SR) og CRP stiger ved feber, lett leukocytose (økt antall hvite blodlegemer)
• Ingen infeksjon

Organ-symptomer

• Artritt (leddbetennelser): PAPA, Blau syndrom
• Artritt + interstitiell lungesykdom, ofte lungeblødning: COPA (genetisk vaskulitt blant barn)
• Behcets-lignende (sår i slimhinner): A20 protein haplo-insuffisiens (Referanse Zhou Q, 2015)
• MAS (makrofag aktiveringssyndrom): Monogeniske (arvelige) tilfeller, NLRC4 inflammasom mutasjon mediert
• Pannikulitt (fettvev med nekroser): CANDLE
• Pustuløs psoriasis: DIRA, DITRA
• Urticariell vaskulitt: FCAS, Muckle-Wells, CINCA
• Vaskulitt og lungesykdom: SAVI (STING-assosiert vaskulopati med begynnelse i barndom) (Wang Y, 2021)

Undersøkelser

Utredningen gjøres ofte av barneleger i samarbeid med barnerevmatolog, øyelege, hudlege, genetiker med flere ved behov.

Sykehistorien kartlegger alder ved symptomdebut og forløp. Graden av målt feber, intervallvarighet og hyppighet er av interesse. Også symptomer fra hals, munnsår, øyne, hørsel, hud og underhud, ledd, skjelett, muskler, nervesystem, magesmerter og diare kan være av interesse. Utløsende årsak er sjelden påvisbar, men enkelte tilfeller (CAPS/ Familiær kulde autoinflammatorisk syndrom, FCAS) starter etter kuldepåvirkning.

Klinisk gjøres en generell undersøkelse av øyne, hørsel, munn, hals, hud, ledd, nervesystem og indre organer. Infeksjonstegn utelukkes så godt som mulig (ører, bihuler, svelg, lunger, mage-tarm, urinveier, hud, ledd)

Blodprøver viser vanligvis forhøyede betennelsesprøver (CRP og senkningsreaksjon, SR) ved feber-anfall. Forbigående økt antall hvite blodlegemer kan forekomme. Genetisk testing (ikke mulig for alle typer). Aktuelle tester er oppfør her (Genetikkportalen.no).

Bildediagnostikk kan vise tegn til betennelse ved symptomer i mageområdet (peritonitt) eller hvis lunger (pleuritt) og hjertet (perikarditt) angripes. Røntgen av lunger, ultralyd av mageområdet og CT av bihuler ved mistanke om bihulebetennelse.

Benmarg undersøkes for å utelukke annen sykdom dersom diagnosen er usikker.

Behandling

Valg av behandling er avhengig av hvilken type av de periodiske febersyndromer / autoinflammatoriske sykdommer som foreligger. Prednisolon (kortison) og biologiske legemidler som anakinra, canakinumab (IL-1 hemmere) eller TNF-hemmere kan være aktuelle.

Ulike febersyndromer/autoimmune sykdommer

A20 haploinsuffisiens (HA20), TNFAIP3 mutasjon

Definisjon: A20 Haploinsuffisiens er en autoinflammatorisk sykdom, første gang beskrevet i 2016. Behcets-lignende symptomer hos barn (referanse: Zhou Q, 2016). Sykdomsårsak: Heterozygot arvelig mutasjon i TNFAIP3 som koder for NF-κΒ regulerende protein A20. Debutalder: Vanligvis barn før 10 års alder, men kan debutere fra spedbarnsalder til unge voksne. Symptomer: Residiverende smertefulle munnsår vanligst, men også tilsvarende sår videre nedover i svelg og mage-tarm er vanlig. Magesmerter, leddbetennelser (artritt) og hudsymptomer kan omfatte pustler, follikulitt, akne og sår. Betennelse i øyne i form av uveitt/iridocyklitt og retinal vaskulitt. Laboratorieprøver: Høye betennelsprøver som CRP og SR. Hos noen er ANA og anti-DNA forhøyet. Genetikk: Alle har mutasjon i TNFAIP3 genet. Diagnose: Ved typisk anamnese og kliniske funn er genetisk undersøkelse avgjørende. Differensialdiagnoser: Behcets sykdom, juvenil lupus (JSLE), JIA, PFAPA (se nedenfor), inflammatorisk tarmsykdom (IBD). Behandling: Biologiske legemidler i form av IL-1 hemmere (anakinra, canakinumab) eller TNF-hemmere har effekt hos de fleste. Litteratur: Zhou Q, 2016; Aeschlimann AF, 2018.

Behcets syndrom

Noen mener at også Behcets syndrom tilhører de autoinflammatoriske sykdommene (referanse: Leccese P, 2019). Det gjelder spesielt den familiære formen A20 Haploinsuffisiens (HA20) som oppstår hos barn (se selv om sykdommen oftest klassifiseres blant systemiske vaskulitter.

Blau syndrom (juvenil sarkoidose)

Familiære tilfeller kalles Blau syndrom, mens sporadiske benevnes neonatal sarkoidose eller pediatrisk granulomatøs artritt. Sykdomsårsak: Sykdommen skyldes mutasjoner i «caspase recruitment domain» (CARD 15) som også kalles NOD2 genet. Debutalder: 2-4 år er vanligst. Symptomer: Triade av øyebetennelse i form av granulomatøs uveitt (ofte i begge øyne), leddbetennelser )artritt) og utslett (brunaktige plakk). Leddsmerter, evt. ledd-cyster som kan skade leddene på sikt. Utslett og små gul-brune knuter som kan flasse (lichenoid) på overflaten. Vevsprøve viser granulomer med kjempeceller. Leddbetennelser kan omfatte håndledd, MCP, PIP, MTP1, ankler og albuer i begge armer. Typisk utvikles redusert bevegelse (kontrakturer) i tidlig sykdomsfase (referanse: Wouters CH, 2014). Sener kan hovne betydelig opp, særlig over håndrygg og håndledd (referanse: Pac Kisaarslan PA, 2020). Bildediagnostikk; Synlige leddskader er uvanlig, men sammenvoksninger i håndleddsknokler forekommer. Vevsprøve: Blau syndrom er den eneste autoinflammatoriske sykdommen som danner granulomer (En påviser epiteloide ikke-nekrotiserende granulomer med flerkjernede kjempeceller som ved sarkoidose, «early-onset sarcoidosis»). Genetikk: Alle har mutasjoner i NOD2 genet, men ulik penetrans gjør at enkelte er asymptomatiske. Behandles med IL-1 hemmere, TNFα- blokkere, sjeldnere med thalidomid. Litteratur: Punzi L  2009; Wouters CL, 2014.

CANDLE, Chronic Atypical Neutrophilic Dermatosis with Lipodystrophy and Elevated temperature

Kronisk atypisk neutrofil dermatose med elevert temperatur. Sykdomsårsak: Sykdommen skyldes mutasjon av PMSMB8-genet (proteasome sub-unit beta type-8). Proteasomer er store proteinkomplekser i cytoplasma og cellekjernen. Deres funksjoner er å degradere unødige eller ødelagte proteiner. Proteasomer destruerer proteiner som er merket med et lite protein som kalles ubiquitin. Debutalder: Starter i barnets første leveår, ofte de 2-4 første leveukene. Symptomer: Initialt sees anfall av daglig eller neste daglig feber. Utslett (erythematøst, annulært) som varer noen få dager eller uker. Senere utvikles rødhet og hevelse omkring øyne (differensialdiagnose: juvenil dermatomyositt), hevelse i fingre og tær, forstørret lever, nedsatt trivsel og utvikling, svinn av fettvev (lipodystrofi) og hovne lymfeknuter. Sjeldnere manifestasjoner er hevelse omkring munnen og i spyttkjertler (parotitt), øyebetennelser ( konjunktivitt/episkleritt), sortfarging av hud (acanthosis nigricans), økt hårvekst, leddsmerter betennelse i fettvev (pannikulitt) og flekkvis håravfall (alopecia areata). Vevsprøve fra huden viser tette interstitielle infiltrater av mononuklære celler. Genetikk. Variable kombinasjoner mutasjoner. Oftest er pasientene homozygote eller delvis heterozygote for PSMB8 mutasjoner, men andre forekommer også. Behandling: Dessverre har en ikke funnet spesielt effektiv spesifikk terapi. Behandlingsmessig kan forsøkes med kortison-medikamenter og metotreksat. Ved utilfredsstillende effekt responderer noen på IL-1 reseptor antagonister, TNFα-blokkere og IL-6 blokkere (referanse; Liu Y, 2011). Litteratur: Torrelo A, 2017.

CAPS

• Vennligst se CINCA nedenfor.

CINCA: Kronisk infantil nevrologisk kutant og artikulært syndrom / Neonatal-Onset Multisystem Inflammatory Disease (NOMID)

CINCA / NOMID er en undergruppe cryopyrin assosiert febersyndrom (CAPS) med alvorlig forløp, vennligst se ovenfor. Muckle Wells syndrom (se nedenfor) er en mildere variant av CAPS. Sykdomsårsak: NLRP3 mutasjon. Autosomal dominant genetisk sykdom. Genet koder for nøkkelkomponenter for regulering av aktivering og sekresjon av pro-inflammatorisk interleukin (IL)-1β. Imidlertid mangler 30-40% denne mutasjonen. Andre former omfatter mutasjoner i NLRP12 genet (vennligst se NLRP12 assosiert febersyndrom nedenfor). Forekomst (prevalens): 12-/million. Debutalder: De fleste debuterer allerede de første dagene etter fødselen med et kronisk elveblest/allergisk utslett, lavgradig feber og vedvarende forhøyede betennelsesparametere. Symptomer: Feber, ledd- og muskelsmerter, utslett, øyebetennelse (uveitt), kronisk hjernehinnebetennelse (meningitt), forsinket utvikling. Karakteristisk ansiktsform med prominent panne forekommer. Genetikk: Påvisning av NLRP3 mutasjoner. Behandling: IL-1 hemmer: Anakinra, canakinumab. Litteratur: Finetti M, 2016.

CRMO (chronic multifocal osteomyelitis)

CRMO/Kronisk tilbakevendende multifokal osteomyelitt (CNO, kronisk non-bakteriell osteomyelitt) blir ofte feiltolket som infeksjon. Hos voksne klassifiseres tilstanden oftere som en undergruppe av SAPHO syndromet.

Debutalder: Barn etter 2 års alder. De fleste er mellom 8 og 13 år. Median alder ved diagnose er 10 år. Forekomst: Sjelden sykdom, men økende oppmerksomhet og bedre diagnostikk (MR) medfører at flere tilfeller er diagnostisert i senere tid. Symptomer: Smerter i skjelett eller ledd med eller uten relatert hevelse. Mest symptomer om natten eller morgenen kan redusere nattesøvnen. Noen debuterer med uventet benbrudd. Hudforandringer med kviser/akne er sjelden hos barn. Leddbetennelser (artritt) hos ca. 30%. Laboratorieprøver: Normale eller lett økte betennelsespørver som CRP og SR. Andre prøver som sjekkes er celletellinger (hvite blodlegemer, blodplater og blodprosent/hemoglobin/erytrocytter). Bildediagnostikk: Ved vanlig røntgen eller CT kan skjelettforandringer gjenkjennes i form av områder med oppklaring (osteolytiske eller cystiske lesjoner). Vanligste lokaliseringer er leddnært (metafyser) i lange rørknokler, bekken og virvler. Også kjeveben kan angripes, mens hodeskallen angripes nesten aldri. MR-undersøkelse er imidlertid mer sensitiv fordi også tegn til betennelse med hevelse vises. For å avdekke omfanget av sykdommens utbredelse er helkropps-MR aktuelt. Dersom en vil utrede lokaliserte symptomer, gir derimot MR av aktuelt område best bilder og mest informasjon. Genetikk: I noen tilfeller er heterozygot mutasjon i det filamin-bindende domenet påFBLIM1 genet er påvist. Mutasjonen medfører økte mengder pro-inflammatoriske cytokiner som IL-1β, IL-6, og TNFα. Differensialdiagnoser: CRMO er en eksklusjonsdiagnose. I uklare tilfeller er biopsi fra skjelett-manifestasjoner aktuelt for å utelukke kronisk infeksjon, kreft eller annen systemsykdom. Viktige differensialdiagnoser er leukemi, lymfom, primære og sekundære skjelettsvulster som Ewing sarkom, rhabdomyosarkom, neuroblastom og metastaser. Godartede svulster er eosinofilt granulom og osteoid osteom. Infeksjoner omfatter bakterie infeksjon i skjelettet (osteomyelitt) inklusiv tuberkulose (tbc). Langerhans histiocytose, PAPA, DIRA (se nedenfor) og Majeed syndrom (mutasjon i LIPIN2 genet) er sjeldne tilstander som også ligner CRMO. Også sirkulasjonsforstyrrelser i skjelettet med osteonekrose som ved Legg-Calve Perthes sykdom utelukkes. Økt forkalkning i skjelettet (osteosklerose) ved histiocytose, sigd-celle sykdom og osteopetrose kan ligne reparasjons-prosess ved CRMO.

Behandling. Initialt benyttes NSAIDs som ofte er tilstrekkelig. Hos noen er også kortikosteroider, DMARDs (metotreksat eller sulfasalazin), TNF-hemmere eller  bisfosfonater. Forløp: Prognosen på lang sikt er god, selv om de fleste opplever flere residiv. Remisjonsraten er 40% i løpet av 1-5 år, men tilbakefall etter opp til 15 år er observert. Komplikasjoner i forløpet ses hos en av tre og omfatter virvelbrudd, skjelett deformiteter og kronisk smerte. Litteratur: Johnsson A, 2015; Hofmann SR, 2017; Koryllou A, 2021.

DADA-2, Autoinflammasjon med immunsvikt

Hjerneslag, tilbakevendende feber, marmorert hud, mild immunsvikt. Vennligst les om DADA2 på egen side.

DIRA (deficiency of the IL-1R antagonist)

Steril (ikke bakterier eller annen infeksjon) multifokal osteomyelitt med periostitt og pustulose. Sykdomsårsak: Mutation i IL1RN genet som koder for interleukin-1 (IL-1) reseptor antagonist (IL-1Ra). IL-1Ra mangel medfører in høy inflammatorisk aktivitet via IL-1 og IL-1 reseptor (IL-1R1). Forekomst: Debut mellom de første dager etter fødsel og innen få uker. Symptomer: Eksem og multifokale osteolytiske lesjoner (ligner septisk osteomyelitt), periostitt, pustulose, evt. heterotrofisk bennydannelse i proksimale femur, trombose og en sjelden gang vaskulitt. Vedvarende forhøyede inflammasjonsparametere. Kronisk lungesykdom og tromboser rapportert (referanse: Jesus AA, 2011). Genetikk. Diagnosen sikres ved påvisning av mutasjoner i IL1RN genet. Behandling: IL-1 hemmer (anakinra, canakinumab) er ofte effektiv og viktig. Ved intoleranse, kan hyposensibilisering mot medikamentet være aktuelt. Litteratur: Mendonca LO, 2017.

DITRA (Deficiency of interleukin-36 receptor antagonist)

Sykdomsårsak: Mutasjoner i IL36RN genet medfører mangel på IL-36 reseptor antagonist. Alder ved debut: Median 7 måneder. Symptomer: Feber og generalisert pustuløs palmoplantaris. Gutter angripes oftest. Behandling: kortikosteroider, DMARDs, biologiske legemidler: TNF-hemmer og IL-1 hemmere er brukt. Litteratur: Hospach C, 2019.

Early onseth enterocolitis (mutasjoner i IL-10R)

Sykdomsårsak. Mutasjoner i genene IL10RA ogIL10RB. Mutasjonene medfører økt sekresjon av TNF-α og andre betennelsesdrivende cytokiner. Symptomer og debutalder: Alvorlig, enterokolitt som begynner i barnealder. Blodig diare, kolon-abscesser, perianale fistler, orale ulcera. Behandling: Ved manglende effekt av immunsuppressive medikamenter, er allogen stamcelle transplantasjon en mulighet. Litteratur: Glocker E-O, 2009.

Familiær kulde autoinflammatorisk syndrom (FCAS)

• Se kryopyrin assosiert sykdom (CPAS) nedenfor

Familiær middelhavsfeber (FMF)

Tilbakevendende feber og revmatiske betennelser (ikke infeksjon) i ledd, mageområdet (peritonitt), lunge- eller hjertepose (pleuritt, perikarditt). Sykdomsårsak: Autosomal recessiv arv. Mutasjon i MEFV genet på kromosom 16. Genetiske variasjoner er vanlig. Debutalder: Fire av 5 er under 20 år, to av tre under fem år ved første symptom. Debut etter 30-års alder er uvanlig. Forekomst: Den vanligste monogene autoinflammatoriske  sykdommen på verdensbasis, men sjelden blant etnisk norske. Mer enn 100,000 er angrepet globalt . FMF rammer først og fremst Non-Askenazi jøder, armenere, tyrkere, arabere og italienere. En studie fra Danmark viste samlet prevalens på 1/11.680 personer (0,009%), omtrent likt fordelt mellom kvinner og menn. De fleste (41,8%) var av tyrkisk avstamning, etterfulgt av libanesere (15,8%), og syrere (6,5%). De øvrige var fra Asia og Nord-Afrika. Bare 0,8% var av Vest-Europeisk avstamning (referanse: Mortensen SB, 2020). Symptomer: Typisk triade er tilbakevendende episoder med feber, magesmerter og betennelse i store ledd. Varigheten er 1-4 dager med uregelmessige intervall, ofte 2-4 uker. Forut for anfall kjenner mange utmattelse, kvalme, appetitt-løshet, leddsmerter, brystsmerter, ubehag ved pusting og hoste. Enkelte får utslett (referanse: Babaoglu H, 2020). Mildere tilfeller med bare feber forekommer. Mellom anfallene er symptomer fraværende. Diagnose: Symptomer og undersøkelsesfunn. Klassifikasjonskriterier brukes i forskning (referanse: Gattorno M, 2019). Lignende tilstander/differensialdiagnoser: akutt infeksjon, barneleddgikt (oftest systemisk JIA), annen type periodisk febersyndrom / autoinflammatorisk sykdom, SLE, vaskulitt, blødende magesår (ulcus ventriculi) eller sterke magesmerter (akutt abdomen) av annen årsak, hereditært angioødem, akutt porfyri, tilbakevendende bukspyttkjertel-betennelse (pankreatitt), høyt blodfett (hyper-trigyceridemi), abdominal epilepsi, abdominal migrene. Behandling: Kolkisin (Voksne 1,2-1,8 mg. Anfall: 0,6 mg/time i 4 timer, deretter hver annen time første dag. Barn < 5 år: Startdose maks 1,0 mg. > 10 år: Startdose maks 1,5 mg). Ca. 90% har effekt. Noen får bivirkninger som omfatter diare, abdominal smerte, utslett, leukopeni, trombocytopeni, nevropati, myopati og leverenzymstigning. IL-1 hemmer (anakinra, canakinumab) kan forsøkes ved destruktiv artritt, non-respons eller intoleranse. Alternativer er TNF-alfa hemmer eller IL-6 hemmer (tocilizumab). Prognose: Behandlingen skal kontinueres i mange år. AA-Amyloidose (AA-amyloidose) er en fryktet komplikasjon etter flere års sykdomsforløp. Symptomer er økende nervesmerter, nummenhet, proteiner i urin-prøver og nyresvikt etter hvert. Konsekvent behandling av FMF forhindrer utvikling av amyloidose. Litteratur: Kucuk A, 2014.

HIDS (Hyper IgD syndrom) (mevalonatkinase-mangel sykdom, MKD.

Sykdomsårsak: Autosomal recessiv. Mutasjon i MVK genet (mevalonat kinase). Alvorlig enzymmangel gir Mevalonsyre aciduri. Forekomst: Hyppig i Nord-Europa, særlig hos franskmenn og nederlendere.  Anfall over 4-5 dager med 4-8 ukers uregelmessige intervaller. Anfallene kan utløses av vaksinasjoner eller infeksjoner. Debutalder: småbarn, oftest i første leveår. Symptomer: Sykdomspreget barn under anfall. Feber, utslett, artralgi, artritt (70 % non-erosiv og in flere ledd på begge sider av kroppen og forbigående), magesmerter (ofte uttalt med oppkast og diare), hovne lymfeknuter på hals, hodepine, stor milt, sår i munn og underliv. Alvorlige former også med nevrologiske symptomer, synstap og hørselsutfall. Laboratorieprøver: Økt IgD hos 78%, evt. også IgA. Høy SR og CRP, samt leukocytose. Anfallene avtar ofte i voksenalder. Amyloidose hos 3 %. Diagnose: Symptomer og undersøkelsesfunn. I forskning brukes klassifikasjonskriterier: Eurofever/PRINO 2019 (referanse: Gattorno M, 2019). Lignende tilstander/differensialdiagnoser: IgD økt i blod er forhøyet ved: Hodgkin-lymfom, sarkoidose, tuberkulose, aspergillose, ataxia-telangiectasia, HIV/AIDS. Behandling: NSAIDs, steroider, evt. kan TNF-hemmer (etanercept) eller IL-1 hemmer (anakinra, canakinumab) forsøkes. Litteratur: Steichen et al. J Rheumatol 2009, van der Hilst & Frenkel. J Clin Rheum 2010. Mulders-Manders CM, 2015.

JMP Joint contractures – muscle atrophy – microcytic anemia – panniculitis-induced lipodystrophy

Sykdomsårsak: Sannsynligvis samme mutasjon som ved CANDLE syndrom (se «små barn» ovenfor), men JMP debuterer i voksen alder. Proteosom mutasjon. Symptomer: Ledd-kontrakturer, muskelsvinn, lav blodprosent / anemi, betennelse i fettvev (pannikulitt). Litteratur: Agarwal AK, 2010.

MKM (Mevalonatkinase-mangel)

• Vennligst se HIDS ovenfor

Kryopyrin assosierte periodiske syndromer (CAPS) / Kryopyrin assosiert periodiske febersyndromer

Dette er tre sykdommer med like kliniske trekk er de interleukin-1-assosierte, autoinflammatoriske sykdommene:

1. Familiær kulde autoinflammatorisk syndrom (FCAS)

Debut første leveår. Symptomer: Kulde fra klimaanlegg eller kaldt klima fører regelmessig til systemisk inflammatorisk reaksjon med feber og leddsmerter.

2. Kulde-urtikaria

Start ca. 7 timer etter kuldeeksponering). Konjunktival rødhet (på øyet). Betydelige leddsmerter. Økt antall hvite blodlegemer (Leukocytose) opp til 30.000 (etter ca. 10 timer). Episodene går gradvis over etter 24 timer.

3. Muckle-Wells syndrom (MWS)

Sykdomsårsak: Dominant autosomal. Muckle Wells syndrom er en undergruppe av cryopyrin-assosiert periodisk syndrome (CAPS) der CINCA er en mer alvorlig form (vennligst se ovenfor). Forekomst (prevalens): 1-10 / million, oftest blant kaukasiere. Debutalder: små barn, median alder under ett år. Symptomer: Episoder med akutt elvebelset/urticaria/allergi, røde øyne (konjunktivitt), tilbakevendende feber, leddsmerter og utmattelse er de vanligste symptomene. Leddbetennelse, hovne fingertupper (clubbing), hørselstap (70 %), magesmerte, vekslende cellulitt, muskelbetennelse (myositt), muskelfasciebetennelse (fasciitt) og amyloidose (25 %) ses også. Feberanfall varer 12-48 timer. Genetikk: Mutasjon i CIA51 genet. Behandling: IL-1 hemmer anakinra, canakinumab. Startes så tidlig i sykdomsforløpet som mulig. Se også CINCA ovenfor. Litteratur: Tran TA, 2017.

Nakajo-Nishimuras sykdom (NNS)

Sykdomsårsak: Mutasjon i PSMB4 (proteasom). Autosomal recessiv arv, men ca. 50% har ikke lignende tilfeller i familien. Debutalder: Oftest omkring 2 års alder, men noen først i 6–12 års alder. Symptomer: Periodisk feber, eksem, fettvev går tilbake (lipodystrofi) særlig i øvre del av kroppen, leddkontrakturer og lange fingre med hevelse i fingertupper (clubbing). Noen har eksem over øyne (heliotropt eksem, differensialdiagnose: Juvenil dermatomyositt). En klinisk overlapp med CANDLE syndrom (se ovenfor) og delvis genetisk overlapp med JMP-syndrom (joint contractures, muscular atrophy, microcytic anemia, og panniculitis-associated lipodystrophy) forekommer (beskrevet nedenfor). Laboratorium: I blodprøver er CRP og SR alltid forhøyet. CK forhøyet hos noen. Hypergammaglobulin og forhøyet ANA-test (med DNA og SSA-antistoff), også MPO-ANCA forekommer. Genetikk: Mutasjon i PSMB4 (proteasom). Behandling: Kortikosteroider, DMARDs, biologiske legemidler. Litteratur: Ohmura K, 2019.

Neonatal-Onset Multisystem Inflammatory Disease (NOMID) = Chronic Infantile Neurological Cutaneous Articular Syndrome (CINCA)

• Vennligst se CINCA ovenfor

NLRP12-assosiert syndrom (nucleotide-binding oligomerization domain, leucine rich repeat and pyrin domain)

Sykdomsårsak. Syndromet er relatert til CAPS (se ovenfor), men mutasjonen er i NLRP12 genet, ikke NLRP3. Dominant arv, men variable hvor sterkt en angripes (ulik ekspressiv og penetrans). Forekomst: Tidlige barneår. Symptomer: Ligner CAPS (se ovenfor): Høy feber, anfall hver 3.-4. uke, varer 2-10 dager, ofte utløst av kulde. Leddsmerter, muskelsmerter, magesmerte og oppkast, evt. munnsår og hovne lymfeknuter. Hørselstap. Symptomer kan også være kuldeindusert. Genetisk: molekylær screening av NLRP12 gene brukes diagnostisk. Litteratur: Borghini S, 2011

NLRC4 inflammasom mutasjon

• Tilbakevendende feber fra tidlig barnealder. Leddsmerter, tarmbetennelse. Risiko for utvikling av makrofag aktiveringssyndrom som en alvorlig komplikasjon. Litteratur Canna SW, 2014).

PAPA syndrom (Akne, steril artritt eller abscess, pyoderma gangrenosum)

Sykdomsårsak/genetikk: Skyldes mutasjoner i PSTPIP1 (eller CD2 bindende protein). Andre autoinflammatoriske syndromer som er forårsaket av mutasjoner i PSTPIP1 genet eller har kliniske overlappende manifestasjoner med PAPA syndromet kan inkluderes i sykdomsgruppen PAPA-lignende sykdommer. Disse omfatter PASH (Pyoderma Gangrenosum [PG], akne og hidradenitis suppurativa), PAPASH (PASH assosiert med pyogen steril artritt), PsAPASH (PASH kombinert med psoriasis artritt, PASS (PG, akne, ankyloserende spondylitt, med- eller uten HS), PAC (PG, akne og ulcerøs kolitt) og PAMI syndromet (PSTPIP1-assosiatert myeloid-relatert-proteinemi inflammatorisk syndrom). Debutalder: Hud-manifestasjoner begynner blant barn og unge voksne, artritt i løpet av 10-30 års alder. Symptomer: -Hud kan fremvise patergi fenomen som innebærer at pustler og ulcerasjoner utvikler seg etter små skader. Pyoderma gangrenosum og uttalt akne begynner oftest i tidlige ungdomsår og vedvarer inn i voksen alder. Pyoderma gangrenosum kan utvikle seg til å bli den mest alvorlige manifestasjonen. -Ledd: Smertefull, tilbakevendende leddbetennelse oftest i albue, kne eller ankel. Symptomene fra ledd er vanskelig å skille fra infeksjon (septisk artritt) før leddvæske-analyser avsluttet. Behandling: Ciclosporin A kan ha god effekt på pyoderma gangrenosum ved denne tilstanden (referanse: Kanameichi S, 2016). IL-1 blokkere kan forsøkes mot artritt, evt. TNF-hemmer (etanercept). Leddpunksjon og kortikosteroid injeksjoner er aktuelt mot artritt. Litteratur: Genovese G, 2020.

PFAPA (Periodisk feber, aftøs stomatitt, pharyngitt of adenopati syndrome)

PFAPA er det vanligste periodiske febersyndromet i barnealder i Norge (FMF som oftere debuterer noe senere er vanligst på verdensbasis) (referanse: Rigante D, 2009). Sykdomsårsaken er uklar, men familiære tilfeller tyder på en genetisk årsak. En antar at flere gener er involvert (polygenetisk etiologi) i motsetning til monogenetisk ved de fleste andre autoinflammatoriske sykdommene (referanser: Esposito S, 2014; Stojanov S, 2011). Debutalder: Sykdomsdebut er før 5 års alder. Symptomene går vanligvis helt tilbake innen voksen alder. Symptomer: Triaden av episodevis munnsår (aftøs stomatitt), hovne lymfeknuter på halsen (cervical adenitt) og sårt svelg (faryngitt) er typisk. Periodisk feber kommer regelmessig hver 2-6 uke. Episodene varer 3-6 dager. Hodepine og abdominale smerter. Veksten påvirkes ikke. Blodprøver viser økt antall hvite blodlegemer, økt CRP, SR og fibrinogen ved anfall. Enkelte har forhøyet immunglobulin IgD. Genetikk: Flere gener antas å være involvert. Ingen gentest tilgjengelig. Behandling: Spesielt effektiv behandling har en ikke. Kortikosteroider i korte perioder kan være aktuelt, men risiko for bivirkninger begrenser bruken. Kolkisin har effekt hos noen (referanse: Quintana-Ortega C, 2020). H₂-blokker i form av cimetidin skal være effektiv hos ca. 30% av pasientene (referanse: Feder H, 1992). Biologisk legemiddel i form av Il-1 hemmer (anakinra) kan utprøves. Også fjerning av mandler (tonsillektomi) kan vurderes. Sykdomsepisodene avtar i intensitet og antall utover i ungdomsårene, men enkelte har symptomer også i voksen alder. Litteratur: Vanoni F, 2016.

SAVI (STING-assosiert vaskulopati med begynnelse i barndom).

• Alvorlig sykdom fra spedbarnsalder med feber, lungesykdom, alvorlig vaskulitt-betennelse i huden, særlig på fingre, tær, ærer og nese (referanse: Wang Y, 2021).

Syklisk nøytropeni (hos barn)

Syklisk neutropeni er en blod-sykdom med periodisk feber og en autosomal dominant arvegang. Forekomst. Nye tilfeller (insidens) er 1-2/mill./år og forekomst (prevalens) 1-9/1 000.000. Sykdomsdebut før to års alder er typisk, men en adult/voksen form forekommer også. Sykdomsårsak/genetikk. Mutasjoner i elastase genet (ELA2=ELANE) på kromosom 19p13.3 er påvist. Blodprøver: Lavt antall nøytrofile granulocytter. Symptomer og diagnose. Syklisk feber hver 21. dag (14-35 dager). Varighet 5-7 dager. Sår i munn (stomatitt). Tannkjøttbetennelse og sår hals. Komplikasjoner med bakteriell sepsis og sjeldne infeksjoner. Ofte clostridium septicum. Diagnose: neutrofile mindre enn 200/mikroL minst tre til fem påfølgende dager pr syklus i minst tre regelmessige perioder. Teste for ELANE genmutasjon. Prognose: Sykdommen kan gå tilbake ved 30 års alder. Lignende tilstander, differensialdiagnoser: Idiopatisk (autoimmun) neutropeni: Ikke uvanlig med periodevis neutrofili på 500 – 1000/microL range, men med kronisk benignt forløp. Har vanligvis ikke de øvrige symptomene eller kronisk gingival infeksjon, andre autoimmune sykdommer (TRAPS, Hyper-IgD, FMF), Shwachman syndrom, «Lymfoproliferative disorders of large granular lymphocytes» (LDGL), primær immunsvikt vurderes når syklisk neutropeni og hepatosplenomegali forekommer. Behandling: Granulocyttkoloni stimulerende faktor (G-CSF), Infeksjonsbehandling. Litteratur: Newburger PE, 2013 (Neutropeni); Donadieu J, 2011.

TRAPS (Tumor-nekrose-faktor reseptor-assosiert periodisk syndrom)

Tilstanden ble tidligere kalt Familial Hebernian Fever og skyldes mutasjon i TNFR1 genet (kromosom 12). Tilstanden medfører økte nivåer av betennelses-proteiner (proinflammatoriske cytokiner) inkludert IL-1β, TNFα og IL-6. Sykdomsårsak: Autosomalt dominant arvelig sykdom som angriper barn. Forekomst: 1 pr million (prevalens). Debutalder: Sykdomsstart i tidlig barnealder er vanligst med median debutalder 4,3 år. Imidlertid diagnostiseres ca. 10% av tilfellene hos personer over 30 års alder, da vanligvis med mildere varianter av sykdommen. Symptomer: TRAPS gir tilbakevendende langvarige feberepisoder, varierende rødt utslett (migrerende erythem), magesmerte (peritonitt), diare eller hard avføring (obstipasjon), abetennelser i store ledd), øyebetennelser (konjunktivitt, uveitt), hevelser omkring øyne, muskelsmerter, leggsmerter (fasceitt) brystsmerter og hodepine. Episodene kommer hver 4-6 uke og varer 4-21 dager. Genetikk. Diagnosen kan sikres ved gentest av TNFRSF1A genotype. Diagnose baseres på symptomer og undersøkelsesfunn. I forskning brukes klassifikasjonskriterier Klassifikasjons-kriterier Eurofever/PRINO 2019 (referanse: Gattorno M, 2019). Behandling: Biologiske legemidler er aktuelle. TNF-hemmer (etanercept), IL-1 hemmer (anakinra, canakinumab) eller IL-6 hemmer (tocilizumab) har ofte effekt slik at sykdomsaktiviteten faller, risiko for amyloidose og progressiv organskade synker (referanse: Cudrici C, 2020).

---

Litteratur

• Lidar M, 2017
• Ter Haar NM, 2019
• De Jesus AA, 2013
• Grans Kompendium i Revmatologi
• Helsebiblioteket/Pediatri veileder

---

• Du kan søke på sjeldne sykdommer via Orphanet  (som også har en norsk informasjonsside)
• Mer om autoinflammatoriske sykdommer finner du også på NOMID Alliance (på engelsk)

---

• Bindevevssykdommer.no
• Vaskulitt.no
• revmakompendium.no