Makrofag Aktiveringssyndrom (MAS/HLH) 4.43/5 (7)

Sist oppdatert: 13/12/22
Share Button

Definisjon

Makrofag aktiveringssyndrom (MAS) er en sjelden, men potensielt livstruende komplikasjon til revmatisk betennelsessykdommer. Feil i reguleringen av immunsystemet medfører svær immun-aktivering med vedvarende «cytokin-storm«. Makrofager er betennelsesceller som kalles histiocytter når de forlater blodbanen og tar seg inn i vev i ulike organer. Makrofag aktiveringssyndrom (MAS) klassifiseres også som en histiocytt-sykdom i form av hemofagocyttisk lymfohistiocytose (HLH) (Grom AA, 2016).Tilstanden kan deles inn i to hovedgrupper: 1. Primær sykdomsform (hereditær) HLH som forekommer i tidlig barnealder og uten bakenforliggende annen sykdom. Forårsaket av mutasjoner (genetisk). 2. Sekundær / reaktiv HLH kan oppstå i alle aldre, ofte på bakgrunn av infeksjoner, alvorlige revmatiske sykdommer, men ses også ved kreft og reaksjon på medikamenter. Tilstanden blir ofte betegnet som MAS når kjent revmatisk sykdom foreligger.

Sykdomsårsak

MAS kan utløses av infeksjoner som Epstein-Barr virus (EBV) og influensa-virus hos disponerte personer. Disse har ofte en sykdom, slik som høy sykdomsaktivitet ved (juvenil artritt (sJIA), juvenil SLE). Immunsystemets makrofager over-aktiveres og utløser storm av cytokiner (TNF, IL-1, IL-6, IL18, interferon gamma (IFNγ) med flere) som i seg selv skader organene. De vanligste relaterte revmatiske sykdommene er adult Stills sykdom, antifosfolipid syndrom (APLs), juvenil artritt (systemisk form), men også medikamenter (NSAID, acetylsalisylsyre), NLRC4 inflammasom mutasjon mediert (monogenetiske (arvelige) tilfeller), revmatoid artritt, systemisk lupus erythematosus (SLE) kan foreligge.

Symptomer

Symptomene på Makrofag aktiveringssyndrom MAS/HLH omfatter betydelig påvirket og forverret allmenntilstand og vedvarende høy feber, uten febertopper. Tiltakende søvnighet, sløvhet, forvirrethet, irritabilitet og endret mental funksjon viser at hjernen er påvirket. Blødninger i huden kan utløse purpura eller slimhinneblødninger. Magesymptomer kan stamme fra forstørret lever (hepatomegali) og stor milt (splenomegali). Rask puls og hjertebank ses også.

«Røde flagg»

  • Høy feber, Personlighetsforandringer, epileptiske kramper
  • Blodprøver med høy CRP, men relativ lav senkningsreaksjon (SR), lavt antall blodplater (trombocytter), hvite blodlegemer (leukocytter, neutropeni under 1000/mm3), lav fibrinogen og hemoglobin, samt stigende leverenzymer, ferritin og triglycerider.

Undersøkelser

Sykehistorien kartlegger symptomer (se ovenfor) hos disponerte personer (se sykdomsårsaker ovenfor).

Klinisk undersøkelse ved mistanke om Makrofag aktiveringssyndrom (MAS) tar først sikte på å utelukke andre årsaker så langt som mulig ved rutinemessig undersøkelse. Spesielt vurderes spesielle sykdomstegn, kroppstemperatur og om det foreligger førtørret lever eller milt, tegn til unormale blødninger eller sykdom i nervesystemet.

Laboratorieprøver for kartlegging kan omfatte CRP, SR, hgb, leukocytter med differensialtellinger, trombocytter, elektrolytter, lever-, nyre-, og thyreoidea-funksjonsprøver, D-dimer, ferritin, koagulasjonsfaktorer (INR, fibrinogen, D-dimer), triglyserid, glukose og kreatin kinase CK. Løselig IL-2 reseptor, ANA og antifosfolipid antistoff (lupus antikoagulant, anti-kardiolipin- og beta-2 glykoprotein) også være aktuelt. Urin-stiks. Blodkulturer, virale undersøkelser på EBV, CMV, adenovirus, COVID-19

Makrofag aktiveringssyndrom
Makrofag aktiveringssyndrom (MAS) / Reaktiv HLH kan medføre utslett. Soldo-Juresa D – Ann Saudi Med (2010 Jan-Feb). CC BY 2.0
  • Inflammasjon (høye verdier for CRP, men fallende blodsenkningsreaksjon (SR) på grunn av fallende nivå av fibrinogen (differensial diagnose adult Stills sykdom: stigende s-fibrinogenverdier).
  • Lavt antall blodceller (cytopeni): ofte raskt fall uken før MAS (lave verdier av trombocytter, Leukcytter, Hemoglobin)
  • Triglyserid-nivået stiger
  • Fibrinogen-nivået faller (under 2,5g/l)
  • Ferritin over 500-1000 μg/ml
  • ASAT økt mer enn 3 x hos 50-90%
  • Koagulopati: lang protrombintid (PT) og aktivert tromboplastintid (aPTT). INR >1,5
  • Markør for makrofagaktivering er løselig CD163 og tilsvarende for lymfocyttaktivering er løselig IL-2 reseptor (kan rekvireres fra Immunologisk lab OUS). Verdier over 2400U/ml er typisk for HLH/MAS. Løselig IL-2 reseptor inngår i diagnostiske kriterier, men er ikke spesifikk
    • Økt nivå av løselig IL-2 reseptor også ved andre inflammatoriske sykdommer (RA, SLE, sarkoidose, psoriasis), infeksjoner og kreft (særlig lymfom)
  • Flow-cytometri av blod: Lave NK-celler kan forekomme.
  • Ferritin / SR ratio på minst 21,5 har vist 82% sensitivitet og 78% spesifisitet for MAS ved systemisk JIA sammenlignet med systemisk JIA uten MAS (referanse: Eloseily EMA, 2019)
  • Antall hvite blodlegemer lett forhøyet (4,6-16,3). Systemisk JIA medfører oftest betydelig forhøyede verdier (12-22)

Referanse: Minola F, 2019

Bildediagnostikk. MR caput, CT undersøkelse cervical, CT undersøkelse thoraks, CT undersøkelse abdomen, ultralyd av mageområdet.

Spinalvæskeundersøkelser

Benmarg-biopsi: Tegn til hemofagocytose (skade på blodceller og deres forstadier)

Kriterier for diagnose

Aktuelle (2008) diagnostiske kriterier for HLH fra HLH-2004 protokollen (referanse: MB Jordan, Blood, 2011, original tabell her)

1. Molekylær diagnose forenelig med HLA. Disse inkluderer påvist patologisk mutasjon av  PRF1, UNC13D or STX11 eller

2. Minst 5 av 8 kriterier nedenfor:

  1. Feber. Temperatur-topper over 38.5°C i minst 7 dager
  2. Splenomegali, Palpabel milt større enn 3 cm under venstre costalbue
  3. Cytopeni i to eller flere cellerekker: Hemoglobin mindre enn 9.0 g/dL, eller Trombocytter mer enn 100,000/µL, eller absolutt neutrofili mindre enn 1000/µL
  4. Hypertriglyceridemi eller hypofibrinogenemi: Fastende triglyserider over 2.0 mmol/L, eller mer enn 3 standard deviasjoner (SD) over normal verdi for alder, eller Fibrinogen mindre enn 1.5 g/L, eller mer enn 3 SD under normal verdi for alder
  5. Hemofagocytose: Påvist i benmarg, milt, eller lymfeknute; Ingen bevis for malignitet
  6. Lav eller fraværende naturlige killer celle aktivitet
  7. Serum ferritin nivå mer enn 500 µg/L (men mer enn 3000 µg/L er en mer realistisk cut-off for å utelukke infeksjoner og autoimmune sykdommer
  8. Løselig CD25 (IL-2 reseptor) mer enn 2400 U/mL (2 SD over referanseverdi: ikke alders-relaterte referanseverdier) (løselig IL-2 reseptor-måling kan rekvireres fra Immunologisk Laboratorium Oslo Universitetssykehus)

Klassifikasjonskriterier for MAS er utarbeidet av EULAR og ACR (Ravelli A, 2016)

Ferritin >684 ng/ml og minst to av følgende:

  1. Trombocytter ≤181 x 103/mL
  2. ASAT >48 u/L
  3. Trigyserider >156 mg/dL
  4. Fibrinogen ≤ 360 mg/dL

Lignende tilstander/Differensialdiagnoser

Sjekkliste ved uklar tilstand

  • Celletellinger med differensialtelling. Alle tre cellerekker kan angripes ved MAS og vise lave celletall (cytopenier)
  • Blodkulturer (utelukke infeksjon)
  • Koagulasjonsfaktorer (INR, fibrinogen (lav), D-dimer)
  • Spinalvæske (utelukke infeksjon)
  • Virale undersøkelser på EBV, CMV, adenovirus
  • Benmarg (MAS eller annen sykdom)
  • MR-undersøkelse av hjernen (annen sykdom)
  • CT-undersøkelse av nakken (annen sykdom)
  • Røntgen av lunger (annen sykdom)
  • CT- eller ultralyd-undersøkelser av mageområdet (abdomen) (annen sykdom)

Behandling og oppfølging

Innleggelse på sykehus er alltid aktuelt ved tegn til MAS. Eksempler på sykdomstegn som krever behandling: Ved hjerne/CNS-symptomer, cytopenier, koagulopati og ferritin over 3000 ng/mL eller raskt økende ferritin eller økt sCD25 (løselig IL-2 reseptor). Ved for lavt blodtrykk, feber, uten respons på bredspektret antibiotika og ferritin over 3000 ng/mL eller raskt økende ferritin eller økt sCD25.

Medikamenter som brukes ved MAS er Metylprednisolon (SoluMedrol) i høye doser intravenøst i tre påfølgende dager, noen ganger lenger. Tradisjonelt har en så supplert med ciclosporin A, intravenøs immunglobulin (IVIG), etoposide, cyclofosfamid (Sendoxan) eller ferskt frossent plasma i noen tilfeller. De senere år brukes interleukin-1 hemmer (anakinra/Kineret), alternativt IL-6 hemmer (tocilizumab/RoActemra) oftere, særlig ved bakenforliggende revmatisk sykdom. For medikamentvalg og dosering vises til spesiallitteratur (Eloseily EM, 2018).

Litteratur

Denne siden har hatt 3 besøk i dag

Vennligst vurder denne siden