Autolog stamcelle transplantasjon mot systemisk sklerose / Høydose-behandling med autolog stamcelle-støtte, HMAS

Bakgrunn

Behandling med egne (autologe) stamceller har blitt utprøvd blant noen av de hardest angrepne med systemisk sklerose, diffus form.

• Etterspørselen skyldes at enkelte med systemisk sklerose har spesielt dårlig prognose med et svært alvorlig, raskt økende sykdomsforløp, påfølgende svikt i indre organer, smerter, redusert livskvalitet og tidlig død.
• Behandlingen er krevende og innebærer store doser cellegift (cyclofosfamid/Sendoxan) som slår ut immunsystemet. Stamceller som på forhånd har vært tatt ut fra personens eget blod gis intravenøst tilbake etter cellegiftbehandlingen
• Gradvis bygger kroppen opp immunsystemet igjen. Erfaringer fra systemisk sklerose viser virkning av behandlingen, men også at opptil 10% dør etter kort tid, ofte relatert til legemidlene i behandlingsregimet
• Overlevelse på lang sikt (mer enn 4 år) er imidlertid bedre enn ved annen behandling (Sendoxan månedlig) når en tar hensyn til at behandlingen er gitt til dem med aller dårligst prognose. Behandlingsresultatene blir antakelig gradvis bedre med mer erfaring
• Behandlingen vil i overskuelig fremtid fortsatt være et alternativ for en liten del av pasientene med systemisk sklerose

Systemisk sklerose blir delt inn i en begrenset og en diffus form. Den diffuse formen er mest sjelden, men angriper ofte raskere og mer omfattende. Sammenlignet med mange andre autoimmune sykdommer mangler vi ennå gode medikamentelle behandlingsmuligheter ved systemisk sklerose. Behandlingen retter seg mot å stanse sykdomsrelatert skade på lunger, hjerte, nyrer og andre indre organer. Medikamenter som stanser hudforandringene er ennå ikke utviklet. 

Autolog stamcelle-behandling

Autolog betyr at cellene er hentet fra pasienten selv og ikke fra andre individer (alternativet heter allogen). (Transplantasjon fra dyr til menneske kalles Xero-transplantasjon). Fordelen med bruk av egne celler (autologe) stamceller er disse tåles godt og avstøtningsreaksjoner er sjelden. Dermed er immundempende vedlikeholdsbehandling ikke nødvendig på samme måte som ved andre transplantasjoner.

Stamceller er umodne celler som kan utvikle seg til forskjellige spesialiserte celler, og de kan dele seg til flere stamceller. Stamceller kan høstes fra benmarg, fettvev eller blod. Herav er celler fra blod er best egnet.

Behandlingen

Det er svært viktig at alle organfunksjoner, inklusiv hjertet er grundig medisinsk undersøkt før behandlingen begynner. Både ekko-kardiografi og MR undersøkelser av hjertet kan være aktuelt. Latente infeksjoner må også bli utelukket.

Behandlingsprosedyren forløper over flere faser (i henhold til van Laar at al 2014)

1. Stamceller fra benmarg og blod blir ”mobilisert” (blir gjort tilgjengelige) ved at en vekstfaktor som granulocytt koloni stimulerende (GCSF) faktor blir gitt, oftest i kombinasjon med en cellegift (cyclofosfamid/Sendoxan infusjoner mest brukt). Cellegiften kan i seg selv samtidig ha effekt på den revmatiske sykdommen
2. Stamcellene samles (høstes) ved hjelp av en laboratorieteknikk (leukoferese) som skiller stamcellene fra blodet. Ofte blir leukoferese kombinert med en ”immuno-magnestisk metode”
3. Etter stamcellehøstingen blir cellene ”renset” ved immunologiske teknikker slik at CD34+ T- celler blir igjen. Disse cellene er spesielt viktige for oppbygging av et nytt immunsystem
4. Selve sykdomsbehandlingen foregår så med ekstremt store doser cellegift i form av cyclofosfamid (Sendoxan), (for eksempel totalt 200mg/kg intravenøst over 4 dager)
5. For å redusere risiko for avstøtningsreaksjon blir det gitt antistoff (anti-thymocytt globulin) og metylprednisolon (SoluMedrol)
6. De høstede CD34+ stamcellene blir gitt tilbake som blodinfusjon
7. Over en periode på 10 – 20 dager forblir immunsystemet betydelig svekket (aplastisk fase) med økt risiko for infeksjoner før det gradvis gjenopptar sin virkning

Bivirkninger

• Infeksjoner inklusiv sepsis (blodforgiftning), virusinfeksjoner og soppinfeksjoner (aspergillus med flere opportunistiske infeksjoner) forekommer lettere i ukene etter behandlingen og kan være fatale. En kontrollerer blant annet tegn til EB-virus med PCR teknikk i forløpet. Bruk forebyggende av antibiotika, antivirale midler og soppmidler er vanlig
• Cellegiften (cyclofosfamid/Sendoxan) er sentral i behandlingen og gis i stor dose
  • Kvalme og oppkast er vanlig
  • Betydelig håravfall må påregnes
  • Skade hjerte, nyrer og muskler
  • Infertilitet (manglende evne til å få barn) som følge av behandlingen er vanlig
  • Økt risiko for kreftsykdom kan forkomme på lang sikt
• Betennelser i slimhinner i blant annet munnhulen er ofte smertefullt, men sjelden livstruende
• Blodpropp kan forekomme, men motvirkes ved rikelig væsketilførsel
• Menn, redusert hjertefunksjon (venstre ventrikkel) og høy alder regnes som risikofaktorer for komplikasjoner (van Bijnen S, 2020)

Vitenskapelig grunnlag for autolog stamcelle-behandling mot systemisk sklerose

Aktuelle studier som er gjennomført (pr 2018)

• ASTIS study (156 pasienter): van Laar 2014)
• ASSIST (19 pasienter, Lancet 2011)
• SCOT (75 pasienter, NEMJ 2018)

Autolog stamcelle transplantasjon / stamcellestøtte er gitt som behandling ved mange autoimmune sykdommer, som multiple sklerose (MS), systemisk lupus erythematosus (SLE), myositt, revmatoid artritt (RA), juvenil artritt (JIA), inflammatorisk tarmsykdom i tillegg til systemisk sklerose (Farge D Tyndall A 2010). For mange av sykdommene er kunnskapen om behandlingsresultater begrenset av mangel på gode vitenskapelige studier.

• For systemisk sklerose foreligger en europeisk publisert studie som er en vitenskapelig solid, kontrollert, fase 3 studie. Den er basert på autolog stamcelle transplantasjon hos 79 utvalgte pasienter med systemisk sklerose diffus form og kort sykdomsvarighet (mindre enn 4 år) og godt fungerende indre organer. Behandlingen ble sammenlignet med cellegiftbehandling (cyclofosfamid/Sendoxan, 12 infusjoner) som ble gitt til 77 tilsvarende pasienter. Studien og behandlingsresultatene er publisert (Van Laar et al, JAMA, June 25, Vol 311, No 24). Pasientene i studien hadde vært syke i gjennomsnitt 1,7 år og 86% hadde lungeaffeksjon. Resultatene viste at det var 8 dødsfall (10%) relatert til behandlingen. Det var ingen tilsvarende dødsfall i kontrollgruppen. På sikt viste imidlertid behandlingen med stamceller bedre effekt på utvikling av hudsymptomer, alvorlig affeksjon av lunge, andre indre organer, fysisk funksjon og livskvalitet. Også overlevelsen var på sikt bedre enn de som fikk annen behandling (cyclofosfamid/Sendoxan).  Blant de åtte som døde av behandlingen var syv tidligere røkere. Fra tidligere er det kjent at røking er ugunstig for sykdomsprognosen.
• Fra USA er behandlingen sammenlignet med «cellegift» i form av cyclofosfamid (Sendoxan) som et alternativ ved svært alvorlig prognose. Stamcellebehandlingen så ut til å være mest effektiv, men med høyere behandlingsrelatert dødelighet (3-6% etter hhv 54 og 72 måneder) (Referanse: Sullivan KM, 2018).
• Behandlingen er risikofylt og tilbys bare et lite utvalg pasienter
  • Det kreves blant annet:
    • Diagnosen er systemisk sklerose, diffus form med sykdomsforløp og medisinske undersøkelsesfunn som tyder på spesielt dårlig prognose
    • Indre organer og immunsystemet er (fortsatt) velfungerende
    • Alder under 65 år
    • At pasienten kan tåle / gjennomføre behandlingen

Konklusjon

Autolog stamcelle transplantasjon / stamcellestøtte er vist å være en effektiv ved alvorlig, diffus form for systemisk sklerose

• Det er pr i dag ingen annen behandling som har vist like god virkning
• Behandlingen tilbys utvalgte pasienter med diffus form av systemisk sklerose, et alvorlig sykdomsforløp, men med fravær av større organskader
• Behandlingen innebærer imidlertid risiko for bivirkninger som kan medføre tidlig død, men med en streng utvelgelse av aktuelle pasienter, kan komplikasjonsraten reduseres
• Det kan se ut til at tidligere røkere tåler behandlingen dårligst (økt dødelighet)

Det vil anslagsvis være 1-3 tilfeller i Norge årlig som kan være aktuelle for autolog stamcelle transplantasjon / stamcellestøtte for systemisk sklerose. Tilsvarende behandling har vært gitt mot myelomatose (en ondartet blodsykdom) i flere år.

Litteratur

• Sullivan KM, 2018
• Cras A, 2015
• Van Laar, 2014
• Mer om organtransplantasjoner her (Wikipedia)
• Grans Kompendium i Revmatologi

---

• Systemisk sklerose, BINDEVEVSSYKDOMMER.no
• Bindevevssykdommer.no
• Vaskulitt.no