Definisjon
Disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) er en gruppe legemidler som reduserer sykdomsaktivitet ved revmatiske betennelse slik som artritt-sykdommene leddgikt (revmatoid artritt, RA), psoriasisartritt (PsA) og Bekhterevs sykdom / ankyloserende spondylitt og i behandlingen av systemiske bindevevssykdommer som systemisk lupus (SLE), (dermato-) myositt, Sjøgrens syndrom, MCTD og systemisk sklerose (sklerodermi) og systemisk vaskulitt. DMARDs kan deles inn i hovedgrupper: 1) syntetiske konvensjonelle DMARDs (cDMARDs), 2) biologiske legemidler (bDMARDs) og målrettede (targeted) små molekyler slik som JAK-hemmere (tsDMARDs). cDMARDs er nærmere omtalt her. Det er en spesialistoppgave å beslutte oppstart med DMARDs.
Virkning
Hver type DMARD har sin unike virkningsmekanisme som påvirker den aktuelle revmatiske betennelsen med forandringene i immunsystemet.
Noen cDMARDs som brukes ved revmatiske sykdommer. Doseringen er avhengig av barnets vekt og diagnose. Tabellen nedenfor er modifisert etter Jessica L. Jacobson, Pharm D, www.jpedhc.orgSeptember/October 2018.
| Medikament | Virkningsmekanisme | Vanlige bivirkninger | Alvorlige bivirkninger |
| Metotreksat | Hemmer dihydrofolat reduktase og interfererer med purinsyn tesen og DNA replikasjonen | Kvalme, oppkast | Infeksjoner, levercirrhose, pneumonitt |
| Leflunomid (Arava) | Hemmer dihydrofolat reduktase, reversibel hemming av pyridin syntese | Kvalme, diaré, hodepine, utslett, håravfall | Leverskade |
| Sulfasalazin (Salazopyrin) | Hemmer inflammasjon via cytokiner, leukotriener, prostaglandiner og sannsynlig Interferon-alfa. | Kvalme, oppkast, diaré, fall i antall blodceller | Leverbetennelse (hepatitt), hud-reaksjoner (Steven-Johnson syndrom, urticaria) |
| Thalidomid | Kan hemme bl.a. TNF-alfa og IL-6 | Tretthet, lavt antall hvite blodlegemer (neutropeni), muskelsmerter | Skade på foster ved svangerskap, perifer nevropati (nerveskade) |
| Cyclosporin (Sandimmun) | Hemmer produksjon og frigjøring av IL-2 og IL-2 indusert T-celle induksjon | Høyt blodtrykk, hårvekst, fortykket tannkjøtt (gingiva hyperplasi) | Nyreskade (fibrose), Leverskade, infeksjoner |
| Hydroksyklorokin (Plaquenil) | Antiinflammatorisk muligens via hemmende effekt på migrasjon av neutrofile og eosinofile leukocytter, samt prostaglandin-hemming. | Reduksjon i antall hvite blodlegemer, (agranulocytose) blodplater (trombocytopeni) og røde blodlegemer (aplastisk anemi) | Øyet: synstap. Håravfall (sjelden) |
| Cyclofosfamid (Sendoxan) | Alkylerende cellegift som påvirker DNA | Vekttap | Urinblære-skade med blødning (hemoragisk cystitt, oftest ved tabletter), infertilitet. |
| Azathioprin (Imurel) | Hemmer purin-metabolismen og syntese av DNA, RNA og proteiner | Kvalme, diaré. Leverenzym-stigning/leverbetennelse (hepatitt) | Påvirket benmarg (benmargssuppresjon, pancytopeni) |
Forberedelser
Før behandlingen er det viktig å informeres om hensikten med behandlingen og hvorledes medikamenter virker. Beslutning om behandling skal være i samråd med lege. Det er derfor viktig å værer informert om det aktuelle medikamentet («ditt medikament»). Pasientinformasjon fra legeforeningen/Norsk Revmatologisk Forening kan gjerne brukes. Retningslinjer og prosedyrer f. eks. fra Norsk Revmatologisk Forening er for leger et godt utgangspunkt for medikamentvalg. I tillegg gjøres individuell vurdering i forhold til alder og vekt, medikament-anamnese og komorbiditet, vaksinasjoner og svangerskap eller svangerskapsønske. Velger en behandling utenfor godkjent indikasjon / utprøvende behandling tas også spesielle hensyn.
Behandlingsmål. Ved oppstart av ethvert DMARD bør det også defineres et behandlingsmål (“trea to target”), slik som å oppnå sykdomsremisjon, lavere (målbar) sykdomsaktivitet eller mindre behov for kortikosteroider.
Screening før behandlingsstart
Sykehistorien bør omfatte tidligere intoleranse/allergi for legemidler, alkoholisme, lunge-, lever- eller nyresykdommer, infeksjoner, malignitet. og fertilitet/svangerskapsønske.
Klinisk vurderes allmenntilstand, tegn til lunge- hjerte-, lever- eller nyresykdom, sykdomsaktivitet og fravær av infeksjonstegn.
Laboratorieprøver. En utfører blodprøver som ofte omfatter CRP, SR, hgb, hvite blodlegemer (leukocytter) med differensialtellinger, blodplater (trombocytter), leverenzymer, kreatinin, antistoff mot hepatitt -B og -C, samt IGRA-test for tuberkulose. TPMT gentest dersom azathioprin (Imurel) er aktuelt. Urin stiks.
Bildediagnostikk. Rtg thoraks tas for å ha et utgangspunkt dersom det under behandling med metotreksat skulle oppstå pulmonale symptomer.
Vaksinering
Pasientene bør før behandlingsstart vurderes for vaksinering mot influensa, pneumokokker, hepatitt og andre. Vaksinasjon mot hepatitt B hvis risiko foreligger.
Behandlingseffekt
Det forventes å ta minst 6-8 uker før behandlings-respons med DMARDs inntreffer. En forventer at symptomer reduseres i takt med at sykdomsaktiviteten avtar. Hvis det er behov for rask reduksjon av inflammatorisk aktivitet prednisolon 5-15 mg/dag i mellomtiden brukes blant annet ved revmatoid artritt (RA) (“bridging”).
Bivirkninger av cDMARDs
Bivirkninger forekommer, men er vanligvis ikke alvorlige. Det forutsetter imidlertid en oppfølging i hele behandlingstiden. Bivirkninger kan være relativt spesifikke for det enkelte medikament eller ganske like for flere medikamenter innen DMARDs gruppen. Metotreksat, leflunomid (Arava) og sulfasalazin (Salazopyrin EN) har ganske like bivirkningsprofiler i form av mage-tam symptomer som kvalme, abdominal smerte, diare, leverskade og økt forekomst av alvorlige infeksjoner. Kvalme og leverskade er spesielt vanlig ved metotreksat (se også under de enkelte medikamentene nedenfor). Veldig sjelden ses metotreksat- eller leflunomid- utløst lungesykdom (pneumonitt). Både metotreksat og leflunomid kan medføre håravfall, men dette er forbigående og sjelden i stor grad. Leflunomid kan forårsake høyt blodtrykk, nerveskade (perifer nevropati) og vekttap. Sulfasalazin utløser ikke sjelden noe mage-tam-plager og en sjelden gang alvorlig hud-symptomer (eksem) med utvikling av DRESS syndrom (Benjamin O, 2021).
Ulike cDMARDs
Hydroksyklorokin (Plaquenil)
Virkning. Hydroksyklorokin (HCQ) er et medikament som har en spesiell plass i behandlingen av systemisk lupus (SLE) der en har vist at det beskytter mot komplikasjoner. På noen indikasjoner brukes HCQ også ved antifosfolipid syndrom, MCTD, Sjøgrens syndrom, dermatomyositt og enkelte andre tilstander. Medikamentet forskrives også ved svangerskap blant SSA positive kvinner der det kan redusere risiko for kongenitalt hjerteblokk. Medikamentet ble opprinnelig brukt mot malaria.
Dosering er opp til 5 mg/kg kroppsvekt/dag
Bivirkninger. Hydroksyklorokin (HCQ) har best sikkerhetsprofil av alle DMARDs. Infeksjoner, lever- eller nyretoksisitet er svært uvanlig. Vanligste bivirkning er likevel utslett eller kvalme/diare. Sjeldnere er lav blodprosent (anemi), fall i antall hvite blodlegemer (leukopeni), muskelsmerter, hodepine, søvnforstyrrelser eller aggresjon. Etter flere års bruk kan øynene angripes, relatert til total, kumulativ dose. Redusert hørsel er også sett.
| Risiko for øyeskade (retinopati) ved 5mg/kg Plaquenil over tid (Jorge A, 2018) | |
| Opp til 5 års behandlingsvarighet: | <1% |
| Opp til 10 års | <2% |
| Etter 20 års behandlingsvarighet: | opp til 20% |
Svangerskap: HCQ er ikke påvist å skade foster. Ved SLE er HCQ standardbehandling også i svangerskap (referanse; Androli L, 2017). Informasjon fra kompetansesenter NKSR.
Pasientinformasjon om Plaquenil: Legeforeningen. Prosedyrer: Norsk Revmatologisk Forening. Litteratur: Schrezenmeier E, 2020; Stokkermans TJ, 2021 (Toksisitet); Porta AD, 2020
Azathioprin (Imurel)
Virkning. Medikamentet demper immunsystemet (hemmer B-lymfocytter) og brukes ved en rekke autoimmune revmatiske sykdommer, men effekten på leddbetennelser (artritt) er usikker/beskjeden.
Doseres vanligvis 2,0 -2,5mg/kg/dag, i en eller to doser. Terapeutisk område kan beregnes ved 6-TGN i blodprøve (Terapeutisk område er 3,5-5,0) og meMP (<50 mikromol/l), vennligst se anx.no (6tgn). Høy verdi for 6-TGN og lav for 6-MMT (<5) kan tyde på genetisk TPMT genvariant.
Bivirkninger. Enkelte reagerer raskt på azathioprin med ”drug fever” eller DRESS, fall i antall hvite blodlegemer (leukopeni) eller leverenzymstigning og må avslutte behandlingen. Beskyttelse mot sterk sol anbefales fordi medikamentet kan bidra til økt risiko for hudkreft.
Interaksjoner. Allopurinol/Zyloric (mot urinsyregikt) øker Imurel effekten og bivirkningsrisiko. Se også interaksjoner. no
Svangerskap. Azathioprin kan brukes under svangerskap og amming. Doser som over stiger 100mg/dag bør unngås ved amming fordi medikamentet går over i morsmelk, selv om skader ikke er påvist. Informasjon fra kompetansesenter NKSR.
Pasientinformasjon; Den norske Legeforeningen. Prosedyrer: Norsk Revmatologisk Forening
Metotreksat (Ebetrex, Jylamvo mikstur, Metex, Methofill, Nordimet)
Virkning. Metotreksat her en særstilling blant DMARDs. Medikamentet er brukt mot leddgikt (revmatoid artritt) i nær 40 år og er førstevalget blant sykdomsdempende medikamenter ved kroniske leddbetennelser (artritt). I immunsystemet påvirker methotreksat både T-celler og B-celler. Vanligvis begynnes med metotreksat som mono-terapi i doser opp til 25 mg/uke. Ca. 25-40% har god effekt av metotreksat alene. Kombinert med prednisolon oppnår nesten 50% lav sykdomsaktivitet eller remisjon ved tidlig revmatoid artritt. Sammen med biologiske legemidler. øker metotreksat behandlings-effekten. Metotreksat reduser også utvikling av nøytraliserende antistoffer ved bruk av biologiske legemidler.
Bivirkninger som kvalme, hårtap, munnsår og leverskade kan forebygges med profylaktisk folsyre 1 mg/dag. Omtrent 5% må likevel avslutte metotreksat på grunn av bivirkninger (Alethaha D, Smolen JS, JAMA 2018). Beskyttelse mot sterk sol anbefales fordi medikamentet kan bidra til økt risiko for hudkreft.
Ikke bruk metotreksat (kontra-indikasjoner) ved kjent leversykdom, alvorlig nyresvikt (eGFR <30) eller svangerskap eller planlagt svangerskap. Ved lavgradig nyresvikt (lett økt kreatinin eller litt lav eGRF må en være klar over at metotreksat kan akkumuleres og medføre toksisitet. Tilsvarende ved samtidig bruk av trimetoprim, trimetoprim-sulfa / Bactrim (mot infeksjon) søk øker bivirkningsrisikoen.
Svangerskap: Metotreksat må avsluttes før graviditet fordi risikoen for å skade fosteret er stor. Informasjon fra kompetansesenter NKSR.
Pasientinformasjon fra Legeforeningen. Prosedyrer: Norsk Revmatologisk Forening.
Mykofenolat (Mykofenolatmofetil, CellCept, Myfortic)
Virkning. Indikasjonen er immundempende behandling av revmatisk sykdom, særlig der nyrebetennelse (glomerulonefritt) eller betennelsesaktige (inflammatoriske) lunge-manifestasjoner er en del av sykdomsbildet. Mykofenolat hemmer blant annet T- og B-lymfocytter.
Vanligste doser: 1000-1.500 mg morgen og kveld. Begynn med 500mg/d noen dager (mindre mage-tarm-plager) før rask doseøkning. Maksimal dose er ofte 3000 mg/dag. Beregning av doseringen gjøres etter målinger i blodserum (AUC=Areal under curve).
Interaksjoner en bør være klar over er Aciclovir (Zovirax) øker mykofenolat (CellCept) nivået i blodet, mens protonpumpehemmere (mot magesyre-overskudd) og diverse antibiotika reduserer virkningen. OBS! protonpumpehemmere nedsetter mykofenolat-nivået med 20-40%. Sjekk interaksjoner.no.
Bivirkninger. Mage-tarm-symptomer (gastrointestinale) med diaré, magesmerter eller kvalme ses mest til å begynne med. For lavt antall blodlegemer (cytopenier) forekommer. Regelmessig blodprøvekontroll er nødvendig. Beskyttelse mot sterk sol anbefales fordi medikamentet kan bidra til økt risiko for hudkreft. Beregning av riktig dose via i måleverdi i blod serum (AUC=Areal under curve). Prøver tas: 1. Før medikamentinntak (C0). 2. Etter 30 min (C0,5). 3. Etter 2 timer (C2). AUC 30-60 er vanligvis tilfredsstillende. Dersom en bare måler C0 prøve (rett før medikamentinntak på morgenen) er referanseområdet 1-3,5 mg/l.
Svangerskap. Behandlingen må avsluttes (skiftes ut) før graviditet. Informasjon fra kompetansesenter NKSR.
Pasientinformasjon fra Legeforeningen. Prosedyrer fra Norsk Revmatologisk Forening.
Oppfølging under DMARDs-behandling er nødvendig, vanligvis i et samarbeid mellom pasient, fastlege og revmatolog. Vennligst se eget kapittel om oppfølging.
Retningslinjer og anbefalinger
Pasientinformasjon fra Legeforeningen
Prosedyrer fra Norsk Revmatologisk Forening Norsk revmatologisk forening/Legeforeningen
EULAR-retningslinjer: Smolen JS, 2019